一种吲哚菁绿的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种吲哚菁绿的纯化方法，该纯化方法为向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，经回流、降温、过滤和干燥，得到所述吲哚菁绿。相比现有技术，本发明专利技术通过对低级醇及氯代甲烷的筛选以及纯化工艺的优化，成功地将碘化钠含量控制到0.05％以下。相比现有的吲哚菁绿产品，本发明专利技术纯化制备的吲哚菁绿碘化钠含量低于0.05％，具有低敏性，极大的提高了吲哚菁绿的用药安全性，增加了吲哚菁绿产品的适用人群，更具市场价值。更具市场价值。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚菁绿的纯化方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，涉及一种吲哚菁绿的纯化方法。

技术介绍

[0002]吲哚菁绿(Indocyanine Green，ICG)，其化学名为2
‑
[7
‑
[l,l
‑
二甲基
‑3‑
(4
‑
磺丁基)]苯并[e](2
‑
二氢亚吲哚基)
‑
l,3,5
‑
庚三烯基]‑
1,1
‑
二甲基
‑3‑
(4
‑
磺丁基)
‑
l H
‑
苯并[e]二氢亚吲哚内盐，钠盐，CAS号为3599
‑
32
‑
4，分子式为C43H47N2NaO6S2，分子量为774.96，其结构式如下：
[0003][0004]吲哚菁绿是临床诊断中常用的一种造影剂，主要用于诊断肝硬化、肝纤维化、肝炎，对职业和药物中毒性肝病的诊断，同时也可用于循环系统功能(心输出量、平均循环时间或异常血流量)的检查及用于使脉络膜和视网膜血管成像。
[0005]CN104130178A公开了一种药用吲哚菁绿的工业化合成方法，将2,3,3
‑
三甲基
‑
4,5
‑
苯并吲哚苯和1,4
‑
丁基磺酸内酯按1∶1.6
‑
1.7重量比混合，在二甲苯存在下回流2～3小时，得浅蓝色固体；将浅蓝色固体与2
‑
戊烯二醛二缩苯胺盐酸盐按1∶0.9
‑
1.1重量比混合，在乙酸酐的存在下回流，得蓝黑色固体；将所得浅蓝色固体和蓝黑色固体按1∶1.3
‑
1.7的重量比混合，在无水乙醇存在下，搅拌并加三乙胺回流反应15
‑
20min，反应液冷却后加入乙醚萃取，过滤收集滤液并滴加碘化钠的甲醇溶液，反应后蒸出甲醇，干燥得药用吲哚菁绿。本专利技术合成过程反应条件温和，提高了收率，降低成本，且使碘化钠含量控制为1.0％。
[0006]CN112638873A公开了吲哚菁绿的精制方法，所述方法包括如下步骤：在0℃
‑
80℃的温度下，将吲哚菁绿粗品溶解在良溶剂中，然后向其中缓慢滴加不良溶剂，进行搅拌，充分析晶后过滤。本专利技术的方法能够以高收率得到有效去除无机及有机杂质的药用吲哚菁绿产品，但该专利技术的吲哚菁绿中碘化钠含量为1.32
‑
5.52％。
[0007]吲哚菁绿合成工艺中需使用碘化钠，由于碘化钠的去除难度较大，现行中国药典、美国药典及日本药典均对杂质碘化钠的限度设定为5％。考虑到用药人群可能包括对碘过敏的人群，产品使用说明书特别提示：有碘过敏既往史的患者(本制剂含碘，故可引起碘过敏的可能)，因此，市售产品中杂质碘化钠的存在，导致了用药人群的减少，同时增加了用药风险。

技术实现思路

[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种吲哚菁绿的纯化方法，该纯化方法可以大大降吲哚菁绿产品中碘化钠的含量，使其低于0.05％，降低了市售吲哚菁绿产品的过敏
风险，提高了用药安全。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，经回流、降温、过滤和干燥，得到吲哚菁绿。
[0011]优选地，所述低级醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；进一步优选为异丙醇。
[0012]优选地，所述氯代甲烷为二氯甲烷和/或三氯甲烷；进一步优选为二氯甲烷。
[0013]优选地，所述低级醇和氯代甲烷的质量比为10
‑
0.1:1；进一步优选为3
‑
0.3:1；最优选为1:1。
[0014]优选地，所述吲哚菁绿粗品为以碘化钠置换吲哚菁绿三乙胺盐中的三乙胺获得的未经精制的吲哚菁绿三乙胺盐和吲哚菁绿的混合物。
[0015]优选地，所述吲哚菁绿的纯化方法，具体包括以下步骤：
[0016]S1、向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，搅拌溶解，得到混合液；
[0017]S2、将步骤S1得到的混合液升温回流，得到回流液；
[0018]S3、将步骤S2得到的回流液降温至10℃，并保持4
‑
6h，得到冷却液；
[0019]S4、将步骤S3得到的冷却液离心过滤，得到固体；
[0020]S5、将步骤S4得到的固体干燥，即得所述吲哚菁绿。
[0021]进一步优选地，步骤S2中所述升温回流为：回流2
‑
4h。
[0022]进一步优选地，步骤S5中所述干燥为：50℃真空干燥12
‑
16h。
[0023]优选地，所述吲哚菁绿的碘化钠含量低于0.05％。
[0024]本专利技术的有益效果为：
[0025]吲哚菁绿中碘化钠的去除难度非常大(很难降低到1％以下)，本专利技术通过对混合溶剂低级醇及氯代甲烷的筛选以及纯化工艺的优化，成功地将碘化钠含量控制到0.05％以下。
[0026]本专利技术纯化制备的吲哚菁绿碘化钠杂质低，降低了过敏风险，提高了用药安全性，增加了吲哚菁绿产品的适用人群，更具市场价值。
具体实施方式
[0027]以下实施例的说明只是用于帮助理解本专利技术的方法及其核心思想。应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以对本专利技术进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本专利技术权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本专利技术。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本专利技术的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本专利技术将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。
[0028]除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的相同意义。
[0029]具体地，实施例中所述吲哚菁绿粗品的制备方法为：
[0030](1)ICG
‑
INT1的合成
[0031]将甲苯1500g投入反应容器内，加入2,3,3
‑
三甲基
‑
4,5
‑
苯并吲哚500g，搅拌溶解后，加入1,4
‑
丁磺酸内酯1300g，升温至回流反应14h。冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮打浆淋洗，干燥，得灰色固体粉末2,3,3
‑
三甲基
‑1‑
(4
‑
磺基丁基)
‑
4,5
‑
苯并吲哚内铵盐(ICG
‑
INT1)。
[0032](2)ICG本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚菁绿的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，经回流、降温、过滤和干燥，得到所述吲哚菁绿。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述低级醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述低级醇为异丙醇。4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述氯代甲烷为二氯甲烷和/或三氯甲烷。5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述氯代甲烷为二氯甲烷。6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述低级醇和氯代甲烷的体积比为10
‑
0.1:1。7.根据权利要求6所述的纯化方法，其特征在于，所述低级醇和氯代甲烷的体积比为3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩方，李明，沈洁，金玮，
申请(专利权)人：深圳市罗素医药有限公司，
类型：发明
国别省市：