一种肿瘤治疗药物组合制造技术

本发明专利技术属于抗肿瘤药物疗法领域，涉及一种还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒抗肿瘤的药物组合。肿瘤治疗的药物组合为还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒的组合。该疗法相较于传统的肿瘤微环境还原敏感型纳米粒单独给药具有三大优势：首先，还原敏感型纳米粒肿瘤最大蓄积点进行还原性药物注射能够有效减弱巨噬细胞对纳米粒的吞噬作用，并且有效促进了抗肿瘤药物的释放；其次，还原性药物的连续注射抑制了肿瘤相关成纤细胞的活性，从而重塑了肿瘤基质微环境，进而增强了纳米粒子的递送深度；最后，由于肿瘤免疫微环境得到了重塑，也会进一步加强免疫治疗效果。也会进一步加强免疫治疗效果。也会进一步加强免疫治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤治疗药物组合


[0001]本专利技术属于抗肿瘤药物疗法领域，涉及一种还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒抗肿瘤的药物组合。

技术介绍

[0002]纳米药物递送系统由于其增效减毒的优势，一直是抗肿瘤药物递送系统的研究重点。纳米药物发挥抗肿瘤疗效的关键便是其中抗肿瘤药物的有效释放。近年来的研究发现，在单独施用纳米药物过程中，肿瘤微环境中复杂的细胞成分能够阻止纳米药物向肿瘤细胞的有效递送，进而导致包载其中的抗肿瘤药物无法有效释放至肿瘤细胞。例如，肿瘤中存在的巨噬细胞能够吞噬纳米尺寸的粒子，阻止其进入肿瘤细胞释药。因此，通过设计合理的药物组和来增加纳米药物在肿瘤组织的蓄积和释放对于抗肿瘤纳米药物递送系统具有重要意义。
[0003]基于肿瘤细胞中高浓度还原性谷胱甘肽的特点，我们前期设计了具有肿瘤微环境还原敏感响应型纳米粒递送系统，具有载药量高、还原敏感性强的特点。尽管此还原敏感纳米粒递送系统展现出了优于溶液剂的抗肿瘤效果，但随着我们对于肿瘤微环境和纳米药物递送系统的深入研究，发现单独施用此还原敏感纳米粒依旧存在在肿瘤组织被巨噬细胞吞噬无法有效递送抗肿瘤药物至肿瘤细胞的现象。
[0004]除此之外，我们还发现肿瘤组织中的基质微环境会阻碍纳米粒子的深部递送，造成这种微环境的关键因素是由于氧化应激状态而激活的肿瘤相关成纤细胞。最后，肿瘤组织还存在着肿瘤免疫微环境，该微环境能够削弱肿瘤浸润T淋巴细胞的毒性和肿瘤免疫治疗的效果。而肿瘤相关成纤细胞由于能够分泌肿瘤免疫抑制因子进而帮助肿瘤组织构建肿瘤免疫微环境。鉴于肿瘤基质微环境和免疫抑制微环境对于肿瘤治疗的负面作用，构建能够改善该相关微环境的药物组和具有重要价值。

技术实现思路

[0005]针对以上技术背景，本专利技术目的在于提供一种还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒抗肿瘤的药物组合。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0007]一种肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：肿瘤治疗的药物组合为还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒的组合。
[0008]具体：
[0009]首先每天给予还原性药物共计5
‑
10天，在完成后的第2天给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时，立即给予还原性药物，而后按照隔天给予的方式，给予5次；其中，隔天给予的方式为先给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时立即给予还原性药物。
[0010]所述纳米粒蓄积到最大为给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒待环境内纳米粒含量
达到最大值时。
[0011]上述，第一次纳米粒蓄积到最大时立即给予还原药物，而后隔天再给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时立即给予还原药物，以这种方式作为隔天给予方式。
[0012]所述首次给予还原性药物的量为100mg/kg
‑
500mg/kg；肿瘤微环境还原敏感纳米粒的给予量为5mg/kg
‑
30mg/kg；纳米粒蓄积到最大后给予还原性药物的量为100mg/kg
‑
500mg/kg。
[0013]所述还原性药物为维生素C注射液、还原性谷胱甘肽注射液、乙酰半胱氨酸注射液中的一种或几种。
[0014]所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇相连获得纳米粒。
[0015]所述还原敏感键与抗癌药物连接的酯键可为α、β或γ位。
[0016]所述抗癌药物为紫杉烷类化合物，喜树碱类、蒽环类抗肿瘤药物中的一种或几种；
[0017]所述脂肪酸为C8
‑
20的饱和或不饱和脂肪酸、支链或直链脂肪酸；
[0018]所述脂肪醇为C8
‑
20的饱和或不饱和脂肪醇、支链或直链脂肪醇；例如，正十二醇、7
‑
乙基
‑2‑
甲基
‑4‑
十一醇、十四醇、1
‑
十五醇、十六醇、十七醇、硬脂醇、1
‑
十九烷醇、1
‑
二十醇、2
‑
正辛基
‑1‑
十二烷醇、1
‑
二十二醇、1
‑
二十六烷醇、油醇、亚油醇或亚麻醇等。
[0019]所述高分子聚合物为聚乙二醇或聚对苯二甲酸；
[0020]所述还原敏感键可以为单硫键、二硫键、三硫键、单硒键或二硒键。
[0021]所述提供单硫键的物质为巯基乙酸、巯基丙酸或巯基丁酸；
[0022]所述提供二硫键的物质为亚二硫基二乙酸、亚二硫基二丙酸或亚二硫基二丁酸；
[0023]所述提供三硫键的物质为三硫键在二硫键的基础上合成制得；
[0024]所述提供单硒键的物质为亚硒酸；
[0025]所述提供二硒键的物质为亚二硒代二乙酸、亚二硒代二丙酸或亚二硒代二丁酸。
[0026]所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇，而后向体系内添加稳定剂混合后充分溶解在乙醇中，溶解后将溶解液在搅拌条件下滴加蒸馏水中，混匀后即获得自组装肿瘤微环境还原敏感纳米粒。
[0027]所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为将含还原敏感键的化合物溶解于乙酸酐中，氮气保护，室温下反应2
‑
4小时，反应后除去多余的乙酸酐，将所得产物溶于有机溶剂((如二氯甲烷，二甲基亚砜等)中)中，并加入高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇，而后再向体系内加入催化剂DMAP，室温条件下搅拌12
‑
24小时，通过柱层析分离得到中间产物；将中间产物、EDCI、HOBt和DMAP混合溶于无水二氯甲烷中，在冰浴下活化2
‑
3小时，然后加入抗肿瘤药物，氮气保护，在25
‑
30℃条件下反应48
‑
72小时，所得产物经制备液相分离纯化，即获得不同键位经还原敏感键连接的抗肿瘤药物。
[0028]上述含还原敏感键的化合物、抗肿瘤药物和高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇等摩尔混合；催化剂与抗肿瘤药物的摩尔比为1:20；EDCI、HOBt、DMAP溶与抗肿瘤药物的摩尔比为10:10:1:20；上述制备过程中溶剂的添加量为能够溶解反应物即可。
[0029]进一步的说，以拉洛他赛为例，自组装肿瘤微环境还原敏感纳米粒具体为拉洛他赛通过α、β和γ位的二硫键与软酯醇桥连，具有以下结构式：
[0030][0031]本专利技术所具有的优点：
[0032]本专利技术所构建的药物组合首次发现还原性药物的连续给药能够有效改善肿瘤基质微环境和免疫微环境，并促进还原敏感型纳米粒的活性药物释放，全面增强纳米药物的抗肿瘤疗效，这种药物组合的主要优势在于：
[0033](1)还原性药物的还原作用能够有效促进肿瘤微环境还原敏感纳米粒中活性药物的释放，并且由于纳米粒子的解散，避免了肿瘤内吞噬细胞的过度摄取作用，提高了肿瘤细胞内的抗肿瘤药物浓度；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：肿瘤治疗的药物组合为还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒的组合。2.根据权利要求1所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：首先每天给予还原性药物共计5
‑
10天，在完成后的第2天给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时，立即给予还原性药物，而后按照隔天给予的方式，给予5次；其中，隔天给予的方式为先给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒，待纳米粒蓄积到最大时立即给予还原性药物。3.根据权利要求2所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述首次给予还原性药物的量为100mg/kg
‑
500mg/kg；肿瘤微环境还原敏感纳米粒的给予量为5mg/kg
‑
30mg/kg；纳米粒蓄积到最大后给予还原性药物的量为100mg/kg
‑
500mg/kg。4.根据权利要求1
‑
3任意一项所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述还原性药物为维生素C注射液、还原性谷胱甘肽注射液、乙酰半胱氨酸注射液中的一种或几种。5.根据权利要求1
‑
3任意一项所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述肿瘤微环境还原敏感纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、脂肪酸或脂肪醇相连获得纳米粒。6.根据权利要求5所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述还原敏感键与抗癌药物连接的酯键可为α、β或γ位。7.根据权利要求5所述的肿瘤治疗的药物组合，其特征在于：所述抗癌药物为紫杉烷类化合物，喜树碱类、蒽环类抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永军，董松涛，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：