用于蛋白质降解的化合物、组合物和方法技术

本文公开了靶向SMARCA2、SMARCA4或BRM的化合物，其导致它们的降解。本文还公开了用于治疗相关病症和疾病的组合物和方法。治疗相关病症和疾病的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于蛋白质降解的化合物、组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年2月12日提交的美国临时专利申请号62/975,529的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]通过染色质重塑活性缺陷的转录异常调节在肿瘤发生中起重要作用。肿瘤外测序研究表明，多亚基SWI/SNF染色质重塑复合物在大约20％的人类癌症中发生突变，并包含两种相互排斥的ATP酶之一，SMARCA2或SMARCA4。先前的研究揭示了SMARCA2和SMARCA4之间的合成致死关系，其中SMARCA2高度依赖于SMARCA4缺陷的癌细胞。SMARCA4突变或表达缺失发生在许多癌症中，例如非小细胞肺癌。此外，使用生物学方法(如敲除或敲降)来中断SMARCA2对癌细胞是致命的。因此，SMARCA2或SMARCA4的靶向降解代表了治疗许多癌症的有吸引力的方法。然而，到目前为止，还没有针对SMARCA2或SMARCA4的小分子治疗方法被批准用于人类。

技术实现思路

[0004]在某些实施方案中，本公开提供了式I的化合物:
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是A是E是E是
X1和X2各自独立地选自O、NR3和S；或者X1或X2与L结合形成杂环基或杂芳基；或者X1和X2都与L结合形成杂环基或杂芳基；X3是O、NR3或S；L包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基链或其组合，其包含1至35个碳原子，例如1至35个
‑
CH2‑
部分，任选地其中:如果L包括含有1至35个
‑
CH2‑
部分的亚烷基，则L的至少一个但不超过10个
‑
CH2‑
部分独立地被选自
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
NR3‑
、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
–
NR4‑
的部分取代，条件是L的
‑
CH2‑
部分的数目大于L的
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
NR3‑
、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR3‑
部分的总数,并且条件是在L的每个
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
NR3‑
、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
、
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
–
NR4‑
部分之间有至少一个
‑
CH2‑
；R1和R2各自独立地选自H、烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基和芳烷基；R3和R4各自独立地选自H和烷基；和n是1
‑
5，优选1。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素(例如，氟或氯)。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是H或羟烷基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R3是H。
5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R4是H。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:
或者或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X1是NH。8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X1是O。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中X3是NH。10.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中X3是O。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中X2是NH。
12.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中X2是O。13.根据权利要求1
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德耀，戴玲玲，祁军，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：