【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗阿尔茨海默氏病的鼻内丹曲林施用
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年6月28日提交的美国临时申请第62/868,820号的优先权，所述美国临时申请特此通过引用整体并入。
[0003]政府权益声明
[0004]本专利技术是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号GM084979和AG061447在政府支持下进行的。美国政府享有本专利技术的一定权利。
[0005]本专利技术涉及用于通过鼻内丹曲林施用治疗阿尔茨海默氏病的方法。本专利技术还涉及抑制患有或怀疑患有阿尔茨海默氏病(AD)的受试者的神经元中受损的神经发生和/或突触发生的方法；改善和/或减缓在神经病理和认知功能障碍发作之后认知功能下降的方法，所述神经病理和所述认知功能障碍由AD引起；改善AD的症状发作之前的记忆的方法和改善AD的症状发作之后的记忆的方法，所述方法包括向有需要的受试者鼻内施用有效抑制包括丹曲林的药物组合物的兰尼碱受体(RyR)和/或N
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于抑制患有或怀疑患有阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease，AD)的受试者的神经元中受损的神经发生和/或突触发生的方法，其中所述神经发生和/或突触发生的损伤至少部分地由内质网(ER)兰尼碱受体(RyR)的过度活化引起，所述方法包括向所述受试者鼻内施用一定量的药物组合物，所述药物组合物包括有效减少ER钙离子(Ca
2+
)的释放的丹曲林(dantrolene)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经发生包括从神经祖细胞(NPC)到未成熟神经元的神经发生，随后是从未成熟神经元到皮质神经元的神经发生。3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述突触发生发生在皮质神经元中。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质神经元是胆碱能神经元。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质神经元是基底前脑胆碱能神经元(BFCN)神经元、前额皮质神经元、海马神经元或其组合。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述AD是家族性阿尔茨海默氏病(FAD)或散发性阿尔茨海默氏病(SAD)。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述RyR选自由以下组成的组：1型RyR(RyR
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1)、2型RyR(RyR
‑
2)、3型RyR(RyR
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3)和其组合。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述内质网(ER)兰尼碱受体(RyR)的过度活化使线粒体钙升高并且降低ATP。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中丹曲林的鼻内施用使升高的线粒体钙降低并且增加胞质ATP。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物每周施用三次。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续四个月到一年。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续至多两年。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续超过两年。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用不会导致所述受试者的嗅觉功能、运动功能或肝功能损伤。15.一种用于改善和/或减缓神经病理和认知功能障碍发作之后认知功能下降的方法，其中所述神经病理和所述认知功能障碍由阿尔茨海默氏病(AD)引起，所述方法包括向有需要的受试者鼻内施用一定量的药物组合物，所述药物组合物包括有效抑制NMDA受体和/或兰尼碱受体(RyR)的过度活化的丹曲林。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述认知功能是记忆、学习、思考、注意力、感知、语言使用、推理、决策、解决问题或其组合。17.根据权利要求15到16中任一项所述的方法，其中所述AD是家族性阿尔茨海默氏病(FAD)或散发性阿尔茨海默氏病(SAD)。18.根据权利要求15到17中任一项所述的方法，其中所述RyR选自由以下组成的组：1型RyR(RyR
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1)、2型RyR(RyR
‑
2)、3型RyR(RyR
‑
3)和其组合。
19.根据权利要求15到18中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物每周施用三次。20.根据权利要求15到18中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续四个月到一年。21.根据权利要求15到18中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续至多两年。22.根据权利要求15到18中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续超过两年。23.根据权利要求15到22中任一项所述的方法，其中所述施用不会导致所述受试者的嗅觉功能、运动功能或肝功能受损。24.一种用于在阿尔茨海默氏病(AD)的症状发作之前改善记忆的方法，所述方法包括向有需要的受试者鼻内施用一定量的药物组合物，所述药物组合物包括有效抑制NMDA受体和/或兰尼碱受体(RyR)的过度活化的丹曲林。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物每周施用三次。26.根据权利要求24或25中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续四个月到一年。27.根据权利要求24或25中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续至多两年。28.根据权利要求24或25中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续超过两年。29.根据权利要求24到28中任一项所述的方法，其中施用不会损害所述受试者的嗅觉功能、运动功能或肝功能。30.根据权利要求24到29中任一项所述的方法，其中所述AD的症状是神经病理、认知功能障碍或其组合。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述认知功能障碍是短期或长期记忆丧失、学习困难、思考困难、注意力/集中困难、感知困难、语言使用困难、推理困难、决策困难/判断力受损、解决问题困难、混淆、运动协调性差或其组合。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述短期或长期记忆丧失是海马依赖性和海马非依赖性记忆丧失。33.根据权利要求31或32中任一项所述的方法，其中所述神经病理是脑神经元之间的淀粉样蛋白累积。34.根据权利要求24到33中任一项所述的方法，其中所述AD是家族性AD(FAD)或散发性AD(SAD)。35.根据权利要求24到34中任一项所述的方法，其中所述RyR选自由以下组成的组：1型RyR(RyR
‑
1)、2型RyR(RyR
‑
2)、3型RyR(RyR
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3)和其组合。36.一种用于在阿尔茨海默氏病(AD)的症状发作之后改善记忆丧失的方法，其中所述记忆丧失由AD引起，所述方法包括向有需要的受试者鼻内施用一定量的药物组合物，所述药物组合物包括有效抑制NMDA受体和/或兰尼碱受体(RyR)的过度活化的丹曲林。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物每周施用三次。
38.根据权利要求36或37中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续四个月到一年。39.根据权利要求36或37中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续至多两年。40.根据权利要求36或37中任一项所述的方法，其中所述包括丹曲林的药物组合物施用持续超过两年。41.根据权利要求36到40中任一项所述的方法，其中施用不会损害所述受试者的嗅觉功能、运动功能或肝功能。42.根据权利要求36到41中任一项所述的方法，其中所述AD的症状是神经病理、认知功能障碍或其组合。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述认知功能障碍是短期或长期记忆丧失、学习困难、思考困难、注意力/集中困难、感知困难、语言使用困难、推理困难、决策困难/判断力受损、解决问题困难、混淆、运动协调性差或其组合。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述记忆丧失是海马依赖性和海马非依赖性记忆丧失。45.根据权利要求42到44所述的方法，其中所述神经病理是脑神经元之间的淀粉样蛋白累积。46.根据权利要求36到45中任一项所述的方法，其中所述AD是家族性AD(FAD)或散发性AD(SAD)。47.根据权利要求36到46中任一项所述的方法，其中所述RyR选自由以下组成的组：1型RyR(RyR
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1)、2型RyR(RyR
‑
2)、3型RyR(RyR
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3)和其组合。48.一种用于增加受试者的脑中的丹曲林的浓度和持续时间的方法，所述方法包括向有需要的受试者鼻内施用一定量的包括丹曲林的药物组合物。49.一种用于抑制患有或怀疑患有阿尔茨海默氏病(AD)的受试者的神经元中受损的神经发生和/或突触发生的方法，其中所述神经发生和/或突触发生的损伤至少部分地由内质网(ER)兰尼碱受体(RyR)的过度活化引起，所述方法包括：a)向所述受试者鼻内施用一定量的药物组合物，所述药物组合物包括有效减少ER钙离子(Ca
2+
)的释放的丹曲林；以及b)向步骤(a)的所述受试者施用治疗有效量的谷氨酸受体拮抗剂。50.根据权利要求49所述的方法，其进一步包括：c)在步骤(a)之前从所述受试者中获得脑脊液(CSF)；以及d)确定所述CSF中的谷氨酸水平，其中步骤(d)中的所确定的谷氨酸水平高于从对照受试者中获得的CSF中的谷氨酸水平表明所述受试者适合用丹曲林治疗。51.根据权利要求50所述的方法，其进一步包括：在步骤(b)之前从所述受试者中获得CSF；以及确定所述CSF中的谷氨酸水平，其中所确定的谷氨酸水平高于从对照受试者中获得的CSF中的谷氨酸水平表明所述受试者适合用谷氨酸受体拮抗剂治疗。52.根据权利要求49或权利要求50所述的方法，其中所述谷氨酸受体拮抗剂是通过在谷氨酸结合位点处的竞争性拮抗作用阻断所述NMDA受体的药剂，或者是通过在甘氨酸、苯
环利定(phencyclidine)和/或镁结合位点处的非竞争性拮抗作用阻断所述NMDA受体的药剂。53.根据权利要求52所述的方法，其中通过在谷氨酸结合位点处的竞争性拮抗作用阻断所述NMDA受体的所述药剂是赛福太(selfotel)(CGS 19755)、阿替加奈(aptiganel)(CNS 1102)、CGP 37849、APV或AP
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5(R
‑2‑
氨基
‑5‑
膦酰基戊酸酯)、2
‑
氨基
‑7‑
膦酰基
‑
庚酸(AP
‑
7)、3
‑
[(R)
‑2‑
羧基哌嗪
‑4‑
基]
‑
丙
‑2‑
烯基
‑1‑
膦酸(CPPene)和/或阿斯巴甜(aspartame)。54.根据权利要求52所述的方法，其中通过在苯环利定(PCP)、镁和/或MK
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801(地佐环平(dizocilpine))结合位点处的非竞争性拮抗作用阻断所述NMDA受体的所述药剂是美金刚(memantine)、氯胺酮(ketamine)、苯环利定、3
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MEO
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PCP、8A
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PDHQ、金刚烷胺(amantadine)、托莫西汀(atomoxetine)、AZD6765、胍丁胺(agmatine)、德芦西明(delucemine)、德芦西明、右甲吗南(dextrallorphan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、地非尼丁(diphenidne)、乙醇、乙炔丙啶(eticylidine)、加环利定(gacyclidine)、甲基苯丙胺(methoxetamine)(MXE)、米诺环素(minocycline)、硝胺美金刚胺(nitromemantine)、一氧化二氮、PD
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137889、咯环利定(rolicyclidine)、替诺环定(tenocyclidine)、甲氧嘧啶(methoxydine)、替来他明(tiletamine)、奈拉美仙(neramexane)、依利罗地(eliprodil)、乙苯噁啶(etoxadrol)、右奥沙屈(dexoxadrol)、WMS
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2539、NEFA、雷马西米(remacemide)、硫酸镁、阿替加奈、HU
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211、石杉碱A(huperzine A)、二肽D
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Phe
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L
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Tyr、伊博格碱(Ibogaine)、夹竹桃科(Apocynaceae)、雷马西米、钩藤碱(Rhynchophylline)、加巴喷丁(gabapentin)或地佐环平(MK
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801)。55.根据权利要求52所述的方法，其中通过甘氨酸结合位点处的非竞争性拮抗作用阻断所述NMDA受体的所述药剂是(GLYX
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13)、NRX
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1074、7
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氯犬尿酸、4
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氯犬尿氨酸(AV
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101)、5,7
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二氯犬尿酸、犬尿酸、TK
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40(GluN1甘氨酸结合位点处的竞争性拮抗剂)、1
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氨基环丙烷羧酸(ACPC)、L
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苯丙氨酸或氙。56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经发生包括从神经祖细胞(NPC)到未成熟神经元的神经发生，随后是从未成熟神经元到皮质神经元的神经发生。5...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏华锋，孟庆成，梁戈，M，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：
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