一种泊沙康唑主环杂质的制备及控制方法技术

本发明专利技术公开了一种泊沙康唑主环杂质的制备方法，以及其产生原因以及控制方法，通过2,4

【技术实现步骤摘要】
一种泊沙康唑主环杂质的制备及控制方法


[0001]本专利技术属于药物中间体合成领域，涉及一种泊沙康唑主环杂质的制备及控制。

技术介绍

[0002]泊沙康唑是一种广谱抗真菌药，是高亲脂性的第二代三唑类抗真菌药物，是被FDA首个批准可用于预防由侵袭性曲霉菌引起的病变。泊沙康唑抗真菌的主要作用为抑制各类真菌细胞的色素酶合成，对多种真菌有着良好的抑制活性，毒副作用低，可用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染与深部真菌感染。
[0003]在泊沙康唑主环合成过程中，其中一步为2,4
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二氟苯乙酮与甲基氯化镁进行加成反应，反应如下所示： 。
[0004]在使用一定浓度的甲基氯化镁与2,4
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二氟苯乙酮在溶剂中进行加成反应时，发现格式试剂使用量在低于3.3当量时，液相检测会产生杂质，为泊沙康唑主环杂质Z
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1，结构如下所示，原料基本反应完全。
[0005]杂质的形成推断过程为，甲基氯化镁浓度随着反应逐渐降低，2,4
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二氟苯乙酮浓度相对较高，导致原料与格式试剂混合效果差，2,4
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二氟苯乙酮与甲基氯化镁接触不充分，2,4
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二氟苯乙酮分子间碰撞概率大，同时甲基氯化镁是一种碱性试剂，提供了碱性环境，这时两个2,4
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二氟苯乙酮分子会进行羟醛缩合反应生成β
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羟基酮，在反应过程中，羟醛缩合与加成反应进行竞争，生成杂质。经过高分辨率质谱及核磁谱图确认，确认该杂质为推断物质。通过分析杂质，说明甲基氯化镁的当量足够，但后期浓度不够，会产生该杂质，液相检测杂质含量为5~32 %，该杂质会导致甲基氯化镁与2,4
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二氟苯乙酮加成的产品收率低，产品质量差，影响下一步反应，且该杂质不易分离。杂质的形成过程如下所示：
。
[0006]通过分析该杂质的产生原因，为了控制该杂质的生成，降低2,4
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二氟苯乙酮分子之间互相进行碰撞发生羟醛缩合的概率，让甲基氯化镁与2,4
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二氟苯乙酮充分接触进行加成反应而抑制羟醛缩合，可以提高格式试剂浓度，降低原料浓度，增强混合能力，从而减少羟醛缩合的反应发生，抑制该杂质的生成。经过实验发现将2,4
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二氟苯乙酮溶于一定体积的溶剂，改变格式试剂浓度、溶剂体积后，经过后处理产品的液相含量达到97 %以上，杂质含量低于1.5 %。同时选择分批加格式试剂，采用连续投料的方式。这样可以在格氏试剂用量不变的情况下减少四氢呋喃用量，同时降低原料浓度，相对提高甲基氯化镁浓度，随着反应的进行，可以让甲基氯化镁保持一定浓度而不会降低，充分与2,4
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二氟苯乙酮接触，从而促进加成反应的进行而抑制羟醛缩合。还可以增强混合效果，利用高流速强力混合泵，让甲基氯化镁与2,4
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二氟苯乙酮充分混合进行加成反应，抑制2,4
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二氟苯乙酮发生羟醛缩合，减少杂质的生成。
[0007]根据该杂质的产生原因，2,4
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二氟苯乙酮相对浓度高，甲基氯化镁相对浓度低，二者混合效果不好，导致2,4
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二氟苯乙酮本身发生羟醛缩合，不与甲基氯化镁发生加成反应，那么适当提高2,4
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二氟苯乙酮的浓度，同时加入少量甲基氯化镁提供碱性环境，就可以让其主要进行羟醛缩合反应，制备出该杂质。
[0008]通过对该杂质的制备及其控制，为合成泊沙康唑主环中间体提供了对照，提高了合成泊沙康唑主环的质量。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种泊沙康唑主环杂质Z
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1的制备方法，该方法工艺设计合理，简单高效，产率高。
[0010]为实现以上的目的，本专利技术采用如下方案：一种泊沙康唑主环杂质Z
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1的制备方法，包括以下步骤：。
[0011]（1）将2,4
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二氟苯乙酮溶于2 ~3体积的四氢呋喃中，在
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5 ℃~0 ℃，氮气保护下首先向2,4
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二氟苯乙酮与四氢呋喃中滴加0.6~0.8当量的浓度为 2.3~3 mol/l的甲基氯化镁，浓度为 2.3~3 mol/l，滴加时间0.5 h，间隔0.5 h，再向2,4
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二氟苯乙酮与四氢呋喃中滴加0.6~0.8当量浓度为 2.3~3 mol/l的甲基氯化镁，滴加时间0.5 h，之后缓慢升温至25 ℃，保温搅拌1 h。
[0012]（2）将反应液降温至
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5~0 ℃，缓慢滴加一定浓度的酸，至PH为3~4后，常温搅拌，溶
液澄清无固体后，静置分液，用2 ~3体积的溶剂萃取水相。（加酸淬灭未反应完的格式试剂过程中出现会升温，结块现象。）合并有机相，浓缩蒸干。得到纯度50 %~60 %粗品，再经过制备液相分离，得到纯度99 %的泊沙康唑主环杂质Z
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1。
[0013]以上步骤中所述的四氢呋喃，含水量低于0.08 %；所述的酸为盐酸、磷酸、醋酸，浓度为3~5 mol/l。优选盐酸，盐酸浓度为 4 mol/l；所述的格式试剂为甲基氯化镁，浓度为 2.3~3 mol/l；步骤中，2,4
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二氟苯乙酮与格式试剂的物质的量之比为，1:1.2~1:1.6。
[0014]本专利技术在泊沙康唑主环合成过程中发现了一种泊沙康唑主环杂质。该杂质在2,4
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二氟苯乙酮与格式试剂加成后含量较高，对成品的质量有明显影响，且在精制工序中该杂质精制效果较差，因此，研究该杂质的产生途径，合成该杂质，对泊沙康唑主环的质量控制有着重要意义；本专利技术通过将2,4
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二氟苯乙酮低温下分批滴进格式试剂，先进行加成再进行羟醛缩合，得到了纯度50 %~60 %的粗品，再经制备液相分离，得到纯度99 %的泊沙康唑主环中间体杂质，收率 44 %~45 %，本专利技术提供的泊沙康唑主环杂质Z
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1的合成方法，具有反应步骤短、原料易得、纯度高的优点。
[0015]本专利技术提供了二种泊沙康唑主环杂质Z
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1的控制方法，该方法工艺设计合理，能够有效减少杂质的生成，提高合成泊沙康唑主环产品的质量，简单高效为实现以上的目的，本专利技术采用如下方案：一种泊沙康唑主环杂质Z
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1的控制方法，包括如下步骤：。
[0016]将一定当量的甲基氯化镁溶于5~7体积的四氢呋喃，搅拌降温至
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5 ℃~0 ℃，将2,4
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二氟苯乙酮溶于2 ~3体积的溶剂中在
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5 ℃~0 ℃，氮气保护下，缓慢滴加进甲基氯化镁，滴加时间为2 h，通过高流速强力混合泵，混合格式试剂与2,4
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二氟苯乙酮，滴加时间为2 h，滴加完毕，液相检测；再加入一定当量的甲基氯化镁，浓度为 2.3~3 mol/l ，将2,4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑主环杂质Z
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1，其特征在于所述化合物的结构式如下所示：。2.一种泊沙康唑主环杂质Z
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1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将2,4
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二氟苯乙酮溶于2 ~3体积的四氢呋喃中在
‑
5 ℃~0 ℃，氮气保护下，首先向2,4
‑
二氟苯乙酮与四氢呋喃中滴加0.6~0.8当量的甲基氯化镁，浓度为 2.3~3 mol/l，滴加时间0.5 h，间隔0.5 h，再向2,4
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二氟苯乙酮与四氢呋喃中滴加0.6~0.8当量甲基氯化镁，滴加时间0.5 h，浓度为 2.3~3 mol/l，之后缓慢升温至25 ℃，保温搅拌1h，降温至
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5 ℃~0 ℃，加入一定浓度的酸性水溶液淬灭，溶液澄清无固体后，静置分液，水相用2 ~3体积的萃取剂萃取，合并有机相，旋蒸得到杂质Z
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1。3.根据权利要求2所述的泊沙康唑杂质Z
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1的制备方法，其特征在于，步骤中所述的2,4
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二氟苯乙酮与甲基氯化镁格式试剂的摩尔比为，1:1.2~1:1.6。4.根据权利要求2所述的泊沙康唑杂质Z
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1的制备方法，其特征在于，步骤中所述的酸性水溶液为浓度为3~5 mol/l，盐酸、磷酸、醋酸水溶液中的一种。5.根据权利要求2所述的泊沙康唑杂质Z
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1的制备方法，步骤中所述的萃取剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一种。6.一种泊沙康唑主环杂质Z
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1的控制方法，其特征在于，包括如下步骤：将一定当量的甲基氯化镁，浓度为 2.3~3 mol/l，溶于5~7体积的四氢呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱宇，郑庚修，付凯，李志磊，韩浩吉，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：