二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体公开了一种如式(Ⅰ)二苯烷类化合物和1

【技术实现步骤摘要】
二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。具体为化合物1
‑
氟
‑3‑
甲氧基
‑5‑
苯乙基苯或其药学上可接受的盐及其制备方法，及含有该化合物代谢产物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其在制备预防或治疗代谢综合征中的应用。

技术介绍

[0002]代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病、心脑血管疾病的危险因素。其具有以下特点：
①
多种代谢紊乱集于一身：包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血粘、高尿酸、高脂肪肝和高胰岛素血症，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。
②
有共同的病理基础：目前多认为共同原因为肥胖尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。
③
可造成多种疾病增加：如高血压、冠心病、脑卒中、甚至某些癌症，包括与性激素有关的乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌，以及消化系统的胰腺癌、肝胆癌、结肠癌等。
④
有共同的预防及治疗措施：防治住一种代谢紊乱，也就有利于其他代谢紊乱的防治。
[0003]随着发病率的逐年增加，代谢综合征已成为世界性的公共卫生问题。全世界的代谢综合征患病率在10％～84％之间，其中大约有20％～25％的成年人患有代谢综合征。美国国家健康和营养调查数据估计，在美国，35％的成年人和50％的60岁以上人口(30.3％的男性和35.6％的女性)，经诊断患有代谢综合征；其中，墨西哥裔美国妇女的发病率最高。依据国际糖尿病联合会的诊断标准，在欧洲，男性代谢综合征的患病率约为41％，女性约为38％。中国的统计数据显示，15岁及以上人群的代谢综合征患病率为24.2％。另有研究显示，中国60岁及以上人群的患病率约为32.4％。
[0004]新近研究表明，棕色脂肪组织具有非震颤性产热功能，其产热功能源于其富含大量线粒体且特异性高表达线粒体内膜解偶联蛋白1(uncouplingprotein1,UCPl)，UCPl促进质子由线粒体内外膜间隙漏入线粒体内，从而使线粒体电子传递链产生电化学势能并以热能的形式散发。此外，在特定条件下，白色脂肪也可出现棕色脂肪的特征表现，这一过程称为“白色脂肪棕色化(Browning)”。棕色脂肪活化和白色脂肪棕色化可促进机体的能量消耗，改善糖脂代谢，可能是治疗代谢综合征的新途径。美国Scripps研究所的Kajimura教授认为，只要寻找到增加脂肪组织中UCP1的药物，将达到减少体内脂肪、抵抗肥胖及其代谢综合征的目的。然而，促进棕色脂肪活化和白色脂肪棕色化的药物研发始终未取得实质性进展。因此，我们通过构建UCP1启动子区域插入Luciferase和tdTomato的稳转棕色脂肪细胞株，优化UCP1诱导剂高通量筛选模型，并已申请了国家专利技术专利《抗代谢综合征药物靶点UCP1的基因工程细胞株和高通量药物筛选模型的建立及应用》(申请号：201811248715.3)，试图寻找通过促产热效应发挥抗代谢综合征的新型UCP1诱导剂。
[0005]代谢综合征易引发诸多并发症，如心脑血管疾病、非酒精性脂肪肝、癌症、肾脏和
胰脏功能障碍。然而，目前尚无有效治疗药物，因此寻找具有我国自主知识产权的安全有效的抗代谢综合征药物具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术解决的技术问题在提供所述结构如式(Ⅰ)的二苯烷类化合物或其药学上可接受盐：
[0007][0008]其中，X选自氢，F，Cl，Br，I，非取代C1
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9的直链或支链烷基基，取代或非取代的C3
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8环烷基；X的取代位置选自其苯环上1、2、3或4位；
[0009]n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
[0010]Y选自C，O，S，N或Si；
[0011]R选自氢、取代或非取代的C1
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16直链或支链烷基、取代或非取代的杂环或非杂环C3
‑
8的环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取代的吡咯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的四氢萘基、取代或非取代的芴基、取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的吲哚基；
[0012]上述所述的取代或非取代中的取代基选自F，Cl，Br，I，
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NO2，
‑
NH2，
‑
SH，
‑
SO3，羧基，C1
‑
6直链或支链烷基酰胺基，C1
‑
6直链或支链烷酯基。
[0013]优选X选自氢，F，Cl，Br，I，C1
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4的直链或支链烷基，或取代或非取代的C3
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8环烷基；
[0014]X的取代位置选自其苯环上1、2、3或4位；
[0015]n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
[0016]Y选自C，O，S，N或Si；
[0017]R选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己基或环己基；
[0018]上述所述的取代或非取代中的取代基选自F，Cl，Br，I，
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NO2，
‑
NH2，
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SH，
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SO3，羧基，C1
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3直链或支链烷基酰胺基，C1
‑
3直链或支链烷酯基。同时提供了结构如式(Ⅰ)的二苯烷类化合物或其药学上可接受盐的制备方法，即通过相应的芳香醛为起始原料，通过维希悌反应，再与碘代芳香化合物偶联，进而进行催化氢化得到式(Ⅰ)化合物。并提供一种具有新的化学结构特征的二苯烷类化合物1
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氟
‑3‑
甲氧基
‑5‑
苯乙基苯及其药学上可接受的盐，其制备方法、药物组合物和用途。
[0019]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0020]本专利技术技术方案的第一方面是提供了一种具有新的化学结构特征的二苯烷类化合物1
‑
氟
‑3‑
甲氧基
‑5‑
苯乙基苯及其药学上可接受的盐，其结构如式(Ⅱ)所示：
[0021][0022]本专利技术二苯烷类化合物，结构新颖，分子式为C
15
H
15
FO，命名为1
‑
fluoro
‑3‑
methoxy
‑5‑
phenethylbenzene，1
‑
氟
‑3‑
甲氧基
‑5‑
苯乙基苯。
[0023]本专利技术技术方案的第二方面提供了所述式(Ⅱ)化合物的化学合成制备方法：
[0024][0025](1)以3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示的二苯烷类化合物或其药学上可接受的盐：其中，X选自氢，F，Cl，Br，I，非取代C1
‑
9的直链或支链烷基基，取代或非取代的C3
‑
8环烷基；X的取代位置选自其苯环上1、2、3或4位；n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；Y选自C，O，S，N或Si；R选自氢、取代或非取代的C1
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16直链或支链烷基、取代或非取代的杂环或非杂环C3
‑
8的环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取代的吡咯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的四氢萘基、取代或非取代的芴基、取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的吲哚基；上述所述的取代或非取代中的取代基选自F，Cl，Br，I，
‑
NO2，
‑
NH2，
‑
SH，
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SO3，羧基，C1
‑
6直链或支链烷基酰胺基，C1
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6直链或支链烷酯基。2.根据权利要求1的二苯烷类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自氢，F，Cl，Br，I，C1
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4的直链或支链烷基，或取代或非取代的C3
‑
8环烷基；X的取代位置选自其苯环上1、2、3或4位；n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；Y选自C，O，S，N或Si；R选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己基或环己基；上述所述的取代或非取代中的取代基选自F，Cl，Br，I，
‑
NO2，
‑
NH2，
‑
SH，
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SO3，羧基，C1
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3直链或支链烷基酰胺基，C1
‑
3直链或支链烷酯基。3.根据权利要求1或2的二苯烷类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
4.制备权利要求3所述的化合物Ⅱ的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以3
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氟
‑5‑
甲氧基苯甲醛为原料，通过维希替反应生成1
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乙烯基
‑3‑
氟
‑5‑
甲氧基苯；(2)1
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乙烯基
‑3‑
氟
‑5‑
甲氧基苯和碘甲烷反应得到中间体1
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氟
‑3‑
甲氧基
‑5‑
苯乙烯基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：强桂芬，吉腾飞，杜冠华，马鹏，王以撒，王子婧，朱婷婷，侯碧玉，杨秀颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：