穿心莲内酯作为LTB4受体抑制剂的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了穿心莲内酯作为LTB4受体抑制剂的医药用途。本发明专利技术对穿心莲内酯进行了作用靶标研究，发现其在LTB4R抑制剂模型中具有显著抑制作用。因此本发明专利技术公开了穿心莲内酯其药学上可接受的盐和药物组合物在制备LTB4受体抑制剂中的应用，以及在制备治疗肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常，高血脂，糖尿病及其并发症等疾病药物中的应用，其中糖尿病并发症包括糖尿病肾病、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病眼部并发症和糖尿病足。尿病足。

【技术实现步骤摘要】
穿心莲内酯作为LTB4受体抑制剂的医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及从从穿心莲中提取分离纯化穿心莲内酯的方法，及穿心莲内酯在制备LTB4受体抑制剂中的应用；以及在制备治疗肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常，高血脂，糖尿病及其并发症等疾病药物中的应用，其中糖尿病并发症包括糖尿病肾病、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病眼部并发症和糖尿病足。

技术介绍

[0002]糖尿病是以慢性高血糖为主要特征的一组内分泌代谢性疾病，可能导致身体各部位的并发症并会提升过早死亡的风险。近年来，随着我国经济的高速发展，人口社会的老龄化、环境污染、不良的生活方式以及过高的精神压力等因素的影响，糖尿病在我国日益恶化。糖尿病几乎无法完全治愈，其并发症会给患者带来生理伤害，精神痛苦，生活质量下降等，并且高昂持续的医疗费用会为患者及其家庭带来巨大经济负担。因此，糖尿病治疗研究迫在眉睫。
[0003]糖耐量异常(IGT)和空腹血糖受损(IFG)指血糖水平高于正常范围但还不到诊断标准，统称为糖调节受损，通常也被称为糖尿病前期。出现IGT和IFG的警示意义在于三方面：(1)发展为2型糖尿病的高风险；(2)心血管疾病风险增加；(3)提醒通过干预措施预防疾病发展。从IGT和IFG发展为2型糖尿病的风险受到年龄、体重等因素的影响，诊断IGT或IFG五年后发展为2型糖尿病的累积发生率分别约为26％和50％。肥胖、体力活动较少、血脂增高以及有糖尿病家族史和高胰岛素血症者，多为诱发糖耐量减低的危险因素。
[0004]所有2型糖尿病患者，几乎都要经过糖耐量减低这个阶段，故有人把糖耐量减低者视为糖尿病发病的高危人群，或者称“糖尿病前期”。糖耐量减低往往还同时伴有肥胖、高血压、高脂血症等情况。糖耐量异常者与正常人群比较，高血压、肥胖患病率要高2倍，而冠心病患病率则高8倍之多。
[0005]遏制糖尿病，须从防治糖耐量异常(IGT)着手。生活方式的改变包括饮食控制、运动增加、体重减轻、戒烟等是最基本的干预措施。相关研究报道，IGT者经过生活方式干预，3年后糖尿病发病率降低了58％，同时血压、体重较前亦明显下降，而未经任何干预措施的IGT者糖尿病发病率高达68％。最近对IGT人群的干预试验表明，药物干预IGT人群不仅显著降低糖尿病发病率，还可明显减少脑血管疾病(Cerebrovascular Disease，CVD)的危险性，其中新发生高血压降低34％，心肌梗死降低9％，任何心血管事件降低49％。因此，IGT患者诊断明确后，应主动就医，医生会根据病情选择恰当的治疗方案及药物，积极治疗高血糖及相关危险因素。
[0006]因此,早期采取针对性的IGT干预措施，有助于逆转IGT，降低IGT进展为糖尿病的风险，减少CVD的发生。
[0007]临床上将糖尿病主要分为3种类型：1型、2型及妊娠糖尿病，其中2型糖尿病最为常见，约占85％
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95％，甚至更高。2型糖尿病的主要特征是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是肝脏、肌肉和脂肪组织等周围靶组织细胞对胰岛素的敏感性降低导致葡萄糖摄取和利用效率下降
而产生的一种慢性亚临床性的炎症过程。细胞内的炎症因子，分泌各种可能削弱胰岛素信号的因素，使胰岛素信号的传导受到阻碍，诱发了胰岛素抵抗。2型糖尿病患者炎症因子和胰岛素抵抗脂联素水平的实验研究表明，2型糖尿病患者存在慢性炎症状态。因此，改善炎症诱导的胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，便成了治疗2型糖尿病患者的重大问题。
[0008]炎症因子白三烯B4(LTB4)是一种与炎症反应相关的白三烯类物质，由花生四烯酸经过5
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脂氧合酶，5
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脂氧合酶激活蛋白，白三烯A4水解酶有序催化产生。LTB4对巨噬细胞，嗜中性粒细胞和T细胞有强效的趋化性。LTB4可以通过活化和募集巨噬细胞，嗜酸性粒细胞，效应T细胞等，促进炎症的发生发展。同时能够诱导中性粒细胞中的溶酶体及活性氧类的形成与释放。
[0009]LTB4通过与G蛋白偶联受体Ltb4r1或Ltb4r2结合发挥趋化作用，调节促炎因子释放等生物学功能。Ltb4r1(也称为Blt1)是特异于LTB4的高亲和力受体，在炎症细胞及免疫细胞广泛表达，包括粒细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞，Th1细胞，Th2细胞，Th17细胞，CD8效应T细胞，树突状细胞及破骨细胞等。Ltb4r2(也称为Blt2)是低亲和力受体，表达更为广泛。LTB4
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Ltb4r1系统在宿主急性感染期具有重要防御作用，降低炎症反应。慢性激活LTB4
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Ltb4r1系统可以引起慢性炎症，包括动脉粥样硬化和关节炎等。近期一项研究表明，Ltb4r1基因敲除可以降低小鼠的炎症反应，改善胰岛素抵抗。这表明胰岛素敏感的表型是基于Ltb4r1基因缺失之上的。高胰岛素
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正葡萄糖钳夹实验也证实，大多小鼠经Ltb4r1抑制剂处理后表现出更高的胰岛素敏感性。
[0010]肥胖是导致胰岛素抵抗的重要因素。流行病学研究亦表明，肥胖是糖尿病的重大危险因素。过度肥胖，巨噬细胞会被过度积累的脂肪激活，激活后的巨噬细胞释放LTB4以及其它炎性分子进而吸引更多的巨噬细胞。这一正向反馈调节机制会产生更多的LTB4。过多的LTB4会激活巨噬细胞以外的其它细胞，像肝细胞，脂肪细胞，肌肉细胞等这些细胞受到刺激从而对胰岛素产生了耐受。在肥胖受试者的内脏脂肪中，巨噬细胞可占总细胞数的40％，并分泌多种可能损害胰岛素信号转导的因子。通过使用巨噬细胞的跟踪技术，发现Ltb4r1抑制剂处理的小鼠巨噬细胞在脂肪组织的标记程度基本上较低。LTB4促进单核细胞迁移入脂肪组织，以剂量依赖的方式刺激巨噬细胞的趋化性，促进胰岛素抵抗。此外，其他免疫细胞类型，如淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞也有助于肥胖组织的炎症状态。这种与细胞因子无关的胰岛素抵抗机制为炎症和胰岛素敏感性降低之间的关系提供了新的机制。
[0011]从胰岛素抵抗发生的分子机制来看，能量代谢紊乱、内质网应激、氧化应激、线粒体功能受损、沉默信息调节因子信号通路下调、炎症反应以及中枢调控紊乱等都参与了胰岛素抵抗的发生。胰岛素信号传导通路的障碍作为胰岛素抵抗的本质。葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)重要功用是在脂肪和肌肉组织中转送、运输葡萄糖。研究表明，LTB4通过对GLUT4的抑制，导致胰岛素抵抗。LTB4能增强肝二酰甘油(DAG)和神经酰胺的合成，诱导内质网应激和线粒体膜通透性增加，抑制胰岛素信号通路，降低胰岛素敏感性，诱导胰岛素抵抗。同时，DAG增加会提高脂毒性风险，也是导致胰岛素抵抗的重要机制之一。
[0012]因此，抑制LTB4的作用有可能成为治疗胰岛素抵抗性疾病的有效方案。及其药学上可接受的盐和药物组合物在治疗肥胖、糖耐量异常，高血脂，糖尿病及其并发症等疾病；和上述疾病所涉及慢性炎症、胰岛素抵抗、脑血管疾病和动脉粥样硬化的应用。
[0013]中药穿心莲为为爵床科植物穿心莲(Andrographis Paniculata(Burm.F本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式所示的穿心莲内酯及其药学上可接受的盐在制备LTB4受体抑制剂中的应用；2.如下式所示的穿心莲内酯及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、高血脂、糖尿病及其并发症疾病药物中的应用；3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的糖尿病并发症包括糖尿病肾病、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病眼部并发症或糖尿病足。4.一种药物组合物在制备LTB4受体抑制剂中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括有效剂量的穿心莲内酯及其药学上可接受的盐或药学上可接受的载体或赋形剂。5.一种从穿心莲药材中提取分离纯化得到权利要求1的穿心莲内酯的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将穿心莲地...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉腾飞，李平平，万彦军，崔冰，赵其锦，王洪建，王佳佳，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：