一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。本发明专利技术提供了一种新的芦荟大黄素衍生物，同时提供了一种芦荟大黄素衍生物的制备方法，制备得到的芦荟大黄素衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，在药用剂量下对多种癌细胞(如MCF

【技术实现步骤摘要】
一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化学合成
，涉及一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]芦荟大黄素是一类具有稠环芳香结构的多羟基蒽醌，具有下式结构，其较大的共轭芳香结构及多个羟基基团易于通过静电、氢键、π
‑
π堆积、疏水作用等多种非共价键力与生物体内的核酸分子、细胞器中多种酶、蛋白质及其他生物活性位点发生作用，因而表现出多种生物医用价值，尤其是具有抗肿瘤的活性。
[0003][0004]尽管芦荟大黄素具有抗肿瘤活性，但其自身活性强度以及生物利用度等问题限制了其进一步的应用于开发。因此对它的修饰与改造以及得到抗癌活性好而毒性较低的药物分子的研究变得十分重要并且普遍。
[0005]中国专利申请CN112778280A公开了一种蒽醌类天然产物改性衍生物，其采用分子杂交策略，将具有抗肿瘤活性的吲哚片段通过点击化学反应与芦荟大黄素进行分子杂交，具有式I的结构，该化合物在药用剂量下对多种癌细胞(如MCF
‑
7、HepG2、AGS、SKOV3、Hela、A
‑
549、MGC
‑
803和Hacat等)的增殖均具有明显的抑制效果，并增强了芦荟大黄素母体分子的抗肿瘤活性。
[0006][0007]中国专利申请CN109553579A公开了一种芦荟大黄素改性唑类化合物的制备方法及其应用，结构如通式IV所示，用于制备抗细菌和/或抗真菌药物中。
[0008][0009]尽管现有技术中已经研究了芦荟大黄素衍生物具备一定的抗肿瘤活性，且可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，但仍然有必要探索更多新型的芦荟大黄素衍生物，同时芦荟大黄素衍生物在疾病中的治疗效果也还需要进一步探究。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一类结构新颖、具有抗癌活性的芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用。
[0011]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0012]一种芦荟大黄素衍生物，具有式I的结构：
[0013][0014]其中：
[0015]R为下式结构的任意一种，
[0016][0017]R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、氧烷基、氨烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环
烷基或环烷基烷基；
[0018]n＝1
‑
4；
[0019]R5、R6各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基或炔丙基。
[0020]进一步地，R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、甲氧基、苯基或芳基烷基。
[0021]更进一步地，R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、卤素、甲基或甲氧基。
[0022]进一步地，R5、R6各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、氧烷基、氨烷基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基或炔丙基；优选地，R5、R6各自独立选自以下取代基：H、甲基、苄基、乙酰基、苯甲酰基和对甲苯磺酰基。
[0023]一种所述芦荟大黄素衍生物的制备方法，包括式Ⅱ和式Ⅲ在亚铜离子的催化作用下生成式Ⅳ的步骤，式Ⅱ为下式结构的任意一种，其中R
’
为
‑
C≡CH或
‑
CH2‑
C≡CH，
[0024][0025][0026]一种所述芦荟大黄素衍生物的制备方法，还包括以式Ⅳ为原料得到式
Ⅴ
的步骤，此时式
Ⅴ
中R5、R6不同时为H或同时不为H，
[0027][0028]进一步地，式Ⅱ由香豆素衍生物a
‑
d和溴代丙炔或溴代丁炔反应得到：
[0029][0030]进一步地，式Ⅲ由式
Ⅵ
叠氮化钠反应得到：
[0031][0032]进一步地，式
Ⅵ
由芦荟大黄素在四溴化碳/三苯基磷存在的条件下进行溴代反应得到，
[0033][0034]本专利技术提供的式I化合物还可以通过以下制备方法得到，包括以式Ⅲ为原料得到式
Ⅶ
的步骤，还包括以式
Ⅶ
为原料得到式
Ⅷ
的步骤，
[0035][0036]本领域技术人员可以理解的是，式
Ⅶ
中，当R为甲基时，可以由式Ⅲ和碘甲烷反应得到；当R为苄基时，可以由式Ⅲ和溴苄反应得到；当R为乙酰基时，可以由式Ⅲ和乙酰氯反应得到；当R为苯甲酰基时，可以由式Ⅲ和苯甲酰氯反应得到；当R为对甲基苯磺酰时，可以由式Ⅲ和对甲基苯磺酰氯反应得到。
[0037]本专利技术还提供了所述芦荟大黄素衍生物或所述制备方法得到的芦荟大黄素衍生物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学
上可接受的盐或者前药。
[0038]最后，本专利技术提供了一种所述的芦荟大黄素衍生物或所述的制备方法得到的芦荟大黄素衍生物或所述的芦荟大黄素衍生物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药在制备治疗癌症的药物中的应用。
[0039]所述癌症包括但不限于肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、骨癌、基底细胞癌、腹膜癌、皮肤纤维瘤、胰腺癌、食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤中的一种或多种。
[0040]在具体的实施方式中，中间体2a
‑
m的合成路线如下：
[0041][0042]目标化合物5a
‑
5m的合成路线如下：
[0043][0044]中间体6a
‑
6e、目标化合物7a
‑
7e的合成路线如下：
[0045][0046]其中，以香豆素1a～1m为起始原料，在碳酸钾、3
‑
溴丙炔或4
‑
溴
‑1‑
丁炔条件(条件a)下反应得中间体2a～2m。以芦荟大黄素为起始原料，在三苯基磷和四溴化碳的条件(条件b)下进行溴代反应，得中间体3。接着与叠氮化钠(条件c)反应得到叠氮化合物4。化合物4与中间体2a～2m在噻吩
‑2‑
甲酸亚铜催化条件下进行click反应(条件d)得目标化合物5a～5m。化合物4在碱性条件下与碘甲烷或溴苄反应(条件f)，得中间体6a和6b；与乙酰氯和苯甲酰氯反应(条件e)得中间体6c和6d，与对甲基苯磺酰氯反应(条件g)得中间体6e。最后化合物6a～6e与中间体2d在噻吩
‑2‑
甲酸亚铜催化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芦荟大黄素衍生物，其特征在于，具有式I的结构：其中：R为下式结构的任意一种，R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、氧烷基、氨烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或环烷基烷基；n＝1
‑
4；R5、R6各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基或炔丙基。2.根据权利要求1所述的芦荟大黄素衍生物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、甲氧基、苯基或芳基烷基。3.根据权利要求3所述的芦荟大黄素衍生物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、卤素、甲基或甲氧基。4.根据权利要求1所述的芦荟大黄素衍生物，其特征在于，所述R5、R6各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、氧烷基、氨烷基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基或炔丙基；优选地，所述R5、R6各自独立选自以下取代基：H、甲基、苄基、乙酰基、苯甲酰基和对甲苯磺酰基。5.权利要求1
‑
4任一项所述的芦荟大黄素衍生物的制备方法，其特征在于，包括式Ⅱ和式Ⅲ在亚铜离子的催化作用下生成式Ⅳ的步骤，式Ⅱ为下式结构的任意一种，其中R
’
为
‑
C≡CH或
‑
CH2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：邹忠梅，尚海，李凌宇，胡玥，李靖荣，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：