小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了小分子化合物(安五脂素)在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，安五脂素对多发性骨髓瘤细胞具有杀伤作用，且与蛋白酶体抑制剂具有协同作用。体抑制剂具有协同作用。体抑制剂具有协同作用。

【技术实现步骤摘要】
小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物应用
，具体涉及一种小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性增殖的肿瘤，其重要的特征之一是多发性骨的病变，常见好发部位为肋骨、颅骨和胸骨等。 MM通常以浆细胞恶性增殖为特征，最终导致突变浆细胞在整个骨髓中积累。目前多发性骨髓瘤的治疗取得了很大的进展，但是MM仍然是不可治愈的恶性浆细胞增殖的血液肿瘤，位列第二大血液系统疾病。近年来，随着人口老龄化MM发病率不断上升，发病年龄的中位数为64岁。常见的症状有溶骨性病变、贫血、肾功能损害和感染等，严重影响了患者的生活质量，目前确切的诱发病因及发病机制仍不清楚。
[0003]在近二十年里，出现了许多新的疗法与治疗药物，如：蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、免疫调节药物以及骨髓移植和嵌合抗原受体T细胞治疗。临床上的治疗方案多为多药联合使用，新的药物和联合疗法的出现拓宽了MM的治疗可选择范围，并为患者提供了更加个性化的方法。目前MM的标准一线与二线治疗药物是蛋白酶体抑制剂，硼替佐米(Bortezomib,BTZ)应用于 MM的临床治疗已有10余年的历史。BTZ是一种人工合成的具有高度选择性的26S硼酸盐，能与细胞中的蛋白酶活性位点的苏氨酸结合，可逆地抑制 26S亚基的胰蛋白酶/胰凝乳蛋白酶的活性，促进MM细胞的凋亡并阻止其在骨髓微环境中的黏附。临床上，BTZ治疗MM取得了瞩目的成效，有其参与的化疗方案大大提高了MM患者的缓解率。但是，BTZ也带来了一定的治疗相关毒副作用，如血细胞减少、乏力、胃肠道不适和周围神经病变等。更不幸的是，几乎所有的MM患者经BTZ治疗后最终仍不可避免地出现了原发或继发性耐药。据报道显示，约40～50％的初治MM患者对BTZ存在原发耐药现象，BTZ对经其他药物治疗后的复发/难治性多发性骨髓瘤 (Relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)患者的有效率仅为25％，甚至更低；在使用BTZ维持治疗后，有约30％的MM患者出现继发耐药现象。目前对MM特别是RRMM的治疗不断有新药被开发出来，比如在第一代蛋白酶体抑制剂BTZ的基础上开发了第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米及伊沙佐米，在第一代免疫调节剂(Immunomodulatory drug,IMiD)沙利度胺和第二代IMiD来那度胺的基础上开发了第三代IMiD泊马度胺。这些新药在针对MM治疗的临床试验中均显示出充满希望的疗效，虽都被美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration,FDA)批准上市，但目前仍处于临床试验阶段，远期疗效需要观察。因此，在现有治疗MM的药物中，无论是在MM的诱导、巩固、补救或维持治疗上，我们当前迫切需要找到一种大幅度提高MM 药物效应且毒副作用小、价格相对低廉的药物，以增强现有药物的疗效，改善MM患者的生存率及生活质量。
[0004]中医药作为我国特色的医疗手段，现已成为抗肿瘤综合治疗的重要组成部分，有其独特的优势，它可及时修复化疗药物所带来的毒副作用，提高病体的生理机能，改善患者的生活质量，增加肿瘤对化疗药物的敏感性，其抗肿瘤的作用已经被广泛应用于临床中。相
比人工体外合成的小分子化合物，天然产物不仅在肿瘤治疗应用方面存在高效低毒的天然优势，而且骨架结构往往新颖，有利于进一步新药开发利用。此外，部分天然产物在其他适应症中经过大量临床试验的尝试，安全性已有初步的保证。因此，近年来，从天然产物中筛选抗肿瘤药物已经成为肿瘤药物开发中的一种重要手段。
[0005]安五脂素(Anwulignan)，来源于我国传统中药南五味子的干燥果实的提取物的木脂素成分。作为五味子中的主要药用活性成分，安五脂素是一种多功能的中药单体成分，具有抗氧化、抑制血小板聚集等药理活性。在过往的研究中，安五脂素相关的研究大多集中在其抗氧化、肝脏保护等方面上，而对其抗肿瘤活性研究甚少。
[0006]因此，有必要研究一种从中药中提取的小分子化合物(安五脂素)来制备治疗多发性骨髓瘤药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术目的是提供一种小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。
[0008]本专利技术的技术方案是：小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，所述小分子化合物为安五脂素，其结构式如下式(I)：
[0009][0010]进一步的，在所述制备治疗多发性骨髓瘤药物中，还包括蛋白酶体抑制剂，所述蛋白酶体抑制剂与所述小分子化合物协同。
[0011]进一步的，所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或卡非佐米中的任意一种。
[0012]本专利技术提供了一种小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，其优点是：天然小分子化合物安五脂素能够诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡、细胞周期阻滞，并且与蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡非佐米具有协同作用。本专利技术有助于为临床上治疗多发性骨髓瘤提供一种潜在有效的，能够增强蛋白酶体抑制剂效应的药物。
附图说明
[0013]图1为安五脂素对U266、ARH
‑
77细胞系增殖抑制的IC50示意图；
[0014]图2为经安五脂素处理后，U266、ARH
‑
77细胞系凋亡变化图；
[0015]图3为经安五脂素处理后，U266、ARH
‑
77细胞系的周期分布变化图；
[0016]图4为安五脂素与硼替佐米在U266、ARH
‑
77细胞系中的协同关系示意图；
[0017]图5为安五脂素与卡非佐米在U266、ARH
‑
77细胞系中的协同关系示意图；
[0018]图6为小鼠急性毒性实验：安五脂素对小鼠体重及脏器指数的影响图；
[0019]图7为小鼠骨髓瘤原位移植瘤实验验证安五脂素对小鼠多发性骨髓瘤的抑制作用图；
[0020]图8为生物素化修饰安五脂素图；
[0021]图9为生物素化修饰安五脂素的核磁共振碳谱图；
[0022]图10为生物素化修饰安五脂素的核磁共振氢谱图；
[0023]图11为生物素化修饰安五脂素的体外活性检测图；
[0024]图12为LC
‑
MS法鉴定安五脂素的靶蛋白图。
具体实施方式
[0025]本专利技术的目的在于提供一种天然小分子化合物作为多发性骨髓瘤潜在治疗药物，通过检测安五脂素对多发性骨髓瘤细胞的杀伤作用及与蛋白酶体抑制剂的协同作用，来对其治疗多发性骨髓瘤的可行性进行评估，有助于为骨髓瘤患者的临床治疗提供新的治疗选择。
[0026]为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合实施例进一步说明本专利技术的技术方案。但是本专利技术不限于所列出的实施例，还应包括在本专利技术所要求的权利范围内其他任何公知的改变。
[0027]此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本专利技术至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，所述小分子化合物为安五脂素，其结构式如下式(I)：2.根据权利要求1所述的小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，其特征在于：在所述制备治疗多发性骨髓瘤药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李炳宗，
申请(专利权)人：核工业总医院，
类型：发明
国别省市：