胰高血糖素样肽-2在制备缓解阿霉素心脏毒性药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开一种胰高血糖素样肽

【技术实现步骤摘要】
胰高血糖素样肽
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2在制备缓解阿霉素心脏毒性药物中的用途


[0001]本专利技术涉及一种胰高血糖素样肽
‑
2的新用途，具体涉及一种胰高血糖素样肽
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2在制备缓解阿霉素心脏毒性药物中的用途。

技术介绍

[0002]阿霉素(Doxorubicin,Dox)是目前临床上常规使用的一种广谱、高效的蒽环类抗癌药物，广泛应用于白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌和成骨肉瘤等治疗。尽管以Dox为代表的蒽环类药物增加了癌症患者的长期生存率，但其造成的剂量依赖性心脏毒性副作用，以及最终可能导致的不可逆心肌损伤和充血性心力衰竭，极大限制了其在临床上的应用。
[0003]目前预防蒽环类药物毒性的心脏保护策略主要包括使用心脏保护剂或降低化疗药累积用量以减轻心脏毒性效力。右丙亚胺是目前唯一获批的蒽环类药物心脏毒性保护剂。尽管右丙亚胺在与蒽环类化疗药物联合使用时可以防止静息性左心室射血分数的降低，减少心力衰竭发生率，但是，其可加重化疗药物引起的骨髓抑制，影响抗肿瘤效果，并且临床研究表明采用FAC方案(氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)加右丙亚胺可能使患者接受较高的阿霉素累积量(与未加右丙亚胺组比较)，但并不能消除蒽环类药物诱导的心脏毒性。除此以外，使用大量活性氧(ROS)清除剂和铁螯合剂治疗也并不能有效预防Dox诱导的癌症患者心肌病或有明显的临床应用缺陷。正是由于当前临床用药中存在的上述问题，因此，开发治疗蒽环类药物化疗心脏毒性的新型药物和干预方式迫在眉睫。临床中Dox化疗可刺激胃黏膜，出现恶心、呕吐、腹胀、腹痛或便秘等症状，化疗病人补充益生菌可以改善上述症状，帮助消化食物，然而并不能缓解Dox引起的心脏毒性。Dox治疗还可引起肠上皮功能、潘氏细胞和黏液的损伤改变，造成肠道屏障粘膜损伤。肠道屏障具有维持肠道内环境平衡、阻碍致病菌及毒素向肠腔外组织、器官移位和释放。肠道屏障受损，将会导致大量细菌和内毒素吸收、迁移至血液循环和淋巴系统，可能引起包括脓毒症、血管和心脏不良重构在内的全身多器官功能损害。研究发现在肠道屏障损伤过程中被激活的肠道免疫细胞会发生迁移并导致远端器官炎症。我们推测除了Dox经循环对心脏的直接影响外，由其造成的肠道屏障损伤，进而引起的机体及心脏免疫细胞稳态失衡，可能是加剧Dox心脏毒性的重要因素之一。
[0004]基于上述观点，本专利技术采用具有肠道屏障保护功能的生物大分子GLP
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2在Dox治疗前期进行提前干预，以此维持Dox化疗期间的肠道屏障完整性，并进一步改善机体和心脏免疫细胞稳态失衡，减轻Dox化疗的心脏毒性风险。
[0005]GLP
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2可以特异性的刺激肠粘膜生长，增强肠粘膜损伤后的恢复再生。抑制肠粘膜上皮细胞和隐窝细胞的凋亡；增强肠上皮细胞基底侧对葡萄糖的转运和葡萄糖转运蛋白
‑
2的表达，促进肠消化和吸收，增强肠粘膜屏障功能。
[0006]尽管GLP
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2显示出在改善代谢性疾病方面潜在的生物学功能，但是并没有报道其在缓解肿瘤Dox化疗造成的心脏毒性方面的作用和保护机理。
[0007]本专利技术提供了一种减轻阿霉素化疗心脏毒性的潜在药物和干预方式，并兼顾改善
阿霉素造成的肠道功能损伤，同时由于上述干预方式便捷，因此本专利技术可以有效减轻肿瘤患者化疗痛苦，及心理和经济负担。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服现有药物和技术存在的不足，提供一种胰高血糖素样肽
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2在缓解阿霉素心脏毒性药物中的用途。本专利技术首次提出通过腹腔注射胰高血糖素样肽
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2(GLP
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2)，克服了目前关于Dox临床用药限制和现有化疗心脏保护药物的弊端，同时解决了Dox化疗中诱导产生的心脏毒性和肠道副作用的防治问题。
[0009]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0010]本专利技术涉及一种胰高血糖素样肽
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2GLP
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2在制备缓解阿霉素心脏毒性药物中的用途。
[0011]所述GLP
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2分子式为C
165
H
254
N
44
O
55
S，氨基酸序列为：HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD。
[0012]作为本专利技术的一个实施方案，GLP
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2用法为：Dox治疗前一周开始每天进行腹腔注射一次，Dox治疗后隔天腹腔注射一次。
[0013]作为本专利技术的一个实施方案，GLP
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2在小鼠中的用量为按照200μL/只进行灌胃，每只0.1mg/day。
[0014]作为本专利技术的一个实施方案，GLP
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2在成人中的用量：按每70kg体重，注射药量为19.23～76.92mg/day。
[0015]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0016]1、本专利技术通过采用先于化疗前1周腹腔注射GLP
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2进行干预，能非常有效的防治阿霉素Dox化疗导致的心脏毒性，包括明显改善心脏左室收缩和舒张功能，提高射血分数，减少循环中心肌酶含量，降低心脏纤维化和凋亡水平；同时兼有保护化疗引起的肠道屏障损伤的作用。
[0017]2、本专利技术揭示了GLP
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2缓解Dox化疗心脏毒性的机理：
[0018]2.1、GLP
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2特异性的刺激肠粘膜生长，增强肠粘膜损伤后的恢复再生。抑制肠粘膜上皮细胞和隐窝细胞的凋亡；增强肠上皮细胞基底侧对葡萄糖的转运和葡萄糖转运蛋白
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2的表达，促进肠消化和吸收，增强肠粘膜屏障功能；
[0019]2.2、肠道上皮屏障损伤可导致大量细菌和内毒素吸收、迁移至血液循环和淋巴系统，可能引起包括脓毒症、血管和心脏不良重构在内的全身多器官功能损害；
[0020]2.3、GLP
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2可以有效恢复肠道屏障完整性，因此可能可有效减轻肠屏障损伤造成的内毒素血症或肠道黏膜免疫细胞的激活和迁移，这对于减轻Dox造成的内毒素由肠道进入循环进而影响心脏功能的相关保护途径是至关重要的。
[0021]2.4本专利技术中GLP
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2降低了循环LPS和Zonulin水平，心脏ROS水平下降；GLP
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2可能通过调节Zonulin水平改善肠道屏障功能，进而减少循环LPS水平，降低心脏ROS水平，进而抑制心肌细胞凋亡和心肌纤维化，这可能是GLP
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2缓解Dox心脏毒性的重要机制。
附图说明
[0022]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、
目的和优点将会变得更明显：
[0023]图1为GLP
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2干预后小鼠心脏左室超声检查结果和血清中心肌酶水平；
[0024]图2为病理组织切片本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胰高血糖素样肽
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2Glp2在制备缓解阿霉素心脏毒性药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述GLP
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2分子式为C
165
H
254
N
44
O
55
S，氨基酸序列为：HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD。3.根据权利要求1所述的用途，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐颢，邢珺月，赵环，李臻，简冬冬，程晓雷，石超，
申请(专利权)人：唐颢，
类型：发明
国别省市：