抗TIGIT抗体、包含其的多特异性抗体及其使用方法技术

本发明专利技术提供了与“具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)”结合的抗TIGIT抗体，这些抗体包括对TIGIT和一种或多种另外的抗原具有结合特异性的多特异性抗TIGIT抗体；以及其使用方法。在某些实施例中，这些抗TIGIT抗体包含与TIGIT结合的单结构域抗体。在某些实施例中，该一种或多种另外的抗原包含程序性细胞死亡配体1(PDL1)。亡配体1(PDL1)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TIGIT抗体、包含其的多特异性抗体及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年1月10日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/071340的优先权，其各自的内容通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及与具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)结合的抗体，这些抗体包括对TIGIT和一种或多种另外的抗原具有结合特异性的多特异性抗TIGIT抗体；以及其使用方法。在某些实施例中，该一种或多种另外的抗原包含程序性死亡配体1(PDL1)。

技术介绍

[0004]具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)是由免疫细胞(例如活化的T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞))表达的免疫检查点受体，并介导免疫抑制。TIGIT的配体包括PVR(CD155)，其已在树突状细胞(DC)、巨噬细胞以及许多人类癌细胞中鉴定出，并已显示与TIGIT结合后可下调T细胞活化和细胞因子分泌。TIGIT/PVR相互作用的抑制可以介导免疫细胞有效的抗肿瘤活性。考虑到TIGIT在免疫检查点调节中的重要作用，在本领域中仍然需要开发用于调节TIGIT介导的免疫细胞调节以用于免疫疗法和癌症治疗的治疗性分子和方法。
[0005]程序性死亡配体1(PDL1)在抗原呈递细胞以及许多人类癌细胞上表达，并已显示与PD1结合后可下调T细胞活化和细胞因子分泌。PD1主要在外周组织中起作用，其中活化的T细胞可能会遇到肿瘤和/或基质细胞表达的免疫抑制性PDL1/PDL2配体。PDL1的上调可以使癌细胞逃避宿主免疫系统，而对PD1/PDL1相互作用的抑制可以在临床前模型中介导有效的抗肿瘤活性。Gobbini等人Crit Rev Oncol Hematol.2019Dec；144：102816。尽管PDL1抑制剂正在作为免疫肿瘤疗法开发中，但是仍然需要开发靶向PDL1的抗癌疗法。

技术实现思路

[0006]本公开提供了以高亲和力特异性结合TIGIT的分离的单克隆抗体，其包括结合TIGIT和一种或多种另外的靶标的多特异性抗体。在某些实施例中，抗TIGIT抗体包含与TIGIT结合的单结构域抗体。在某些实施例中，另外的靶标是PDL1。本公开进一步提供了制备抗体、免疫缀合物和包含这些抗体的药物组合物的方法，以及使用抗体、免疫缀合物和包含这些抗体的药物组合物例如用于治疗疾病和病症(例如癌症)的方法。本专利技术部分地基于发现与TIGIT结合的单结构域抗TIGIT抗体和与TIGIT和PDL1两者结合的多特异性抗体，这些抗体可以增加免疫细胞中的免疫应答并提供改善的抗肿瘤功效。
[0007]本公开提供了结合TIGIT和PDL1的多特异性抗体。在某些实施例中，本文公开的多特异性抗体包含：i)第一抗原结合部分，该第一抗原结合部分包含抗TIGIT抗体，该抗TIGIT抗体包含与TIGIT结合的单结构域抗体；以及ii)第二抗原结合部分，该第二抗原结合部分包含与PDL1结合的抗PDL1抗体。
ID NO：188所示序列的氨基酸，或
[0034]y)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO：190所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO：191所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO：192所示序列的氨基酸。
[0035]在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含：
[0036]a)重链可变区CDR1，该重链可变区CDR1包含SEQ ID NO：94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186和190中任何一个的氨基酸序列，或其具有多达约3个氨基酸取代的变体；
[0037]b)重链可变区CDR2，该重链可变区CDR2包含SEQ ID NO：95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187和191中任何一个的氨基酸序列，或其具有多达约3个氨基酸取代的变体；以及
[0038]c)重链可变区CDR3，该重链可变区CDR3包含SEQ ID NO：96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188和192中任何一个的氨基酸序列，或其具有多达约3个氨基酸取代的变体。
[0039]在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，其中该CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域分别含有包含在参考重链可变区中的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，该参考重链可变区包含选自由SEQ ID NO：97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189和193组成的组的氨基酸序列。
[0040]在某些实施例中，单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO：94所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO：95所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO：96所示序列的氨基酸。在某些实施例中，单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO：98所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO：99所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO：100所示序列的氨基酸。在某些实施例中，单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO：102所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO：103所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO：104所示序列的氨基酸。在某些实施例中，单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO：106所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO：107所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO：108所示序列的氨基酸。在某些实施例中，单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO：110所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO：111所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO：112所示序列的氨基酸。在某些实施例中，单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO：114所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO：115本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与TIGIT和PDL1结合的多特异性抗体，该多特异性抗体包含：i)第一抗原结合部分，该第一抗原结合部分包含抗TIGIT抗体，该抗TIGIT抗体包含与TIGIT结合的单结构域抗体；以及ii)第二抗原结合部分，该第二抗原结合部分包含与PDL1结合的抗PDL1抗体。2.如权利要求1所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含VHH。3.如权利要求1或2所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体或VHH包含重链可变区(VH)。4.如权利要求1至3中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体以1x10
‑7M或更小的KD结合TIGIT。5.如权利要求1至4中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体以1x10
‑8M或更小的KD结合TIGIT。6.如权利要求1至5中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体以3x10
‑9M或更小的KD结合TIGIT。7.如权利要求1至6中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体以2x10
‑9M或更小的KD结合TIGIT。8.如权利要求1至7中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体与包含重链可变区的参考抗TIGIT单结构域抗体交叉竞争与TIGIT结合，该参考抗TIGIT单结构域抗体重链可变区包含：a)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:94所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:95所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:96所示序列的氨基酸，b)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:98所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:99所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:100所示序列的氨基酸，c)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:102所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:103所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:104所示序列的氨基酸，d)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:106所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:107所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:108所示序列的氨基酸，e)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:110所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:111所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:112所示序列的氨基酸，f)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:114所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:115所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:116所示序列的氨基酸，g)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:118所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:119所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:120所示序列的氨基酸，
h)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:122所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:123所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:124所示序列的氨基酸，i)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:126所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:127所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:128所示序列的氨基酸，j)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:130所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:131所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:132所示序列的氨基酸，k)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:134所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:135所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:136所示序列的氨基酸，l)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:138所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:139所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:140所示序列的氨基酸，m)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:142所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:143所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:144所示序列的氨基酸，n)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:146所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:147所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:148所示序列的氨基酸，o)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:150所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:151所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:152所示序列的氨基酸，p)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:154所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:155所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:156所示序列的氨基酸，q)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:158所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:159所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:160所示序列的氨基酸，r)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:162所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:163所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:164所示序列的氨基酸，s)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:166所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:167所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:168所示序列的氨基酸，t)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:170所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:171所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:172所示序列的氨基酸，
u)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:174所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:175所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:176所示序列的氨基酸，v)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:178所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:179所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:180所示序列的氨基酸，w)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:182所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:183所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:184所示序列的氨基酸，x)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:186所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:187所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:188所示序列的氨基酸，或y)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:190所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:191所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:192所示序列的氨基酸。9.如权利要求1至8中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含：a)重链可变区CDR1，该重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186和190中任何一个的氨基酸序列，或其具有多达约3个氨基酸取代的变体；b)重链可变区CDR2，该重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187和191中任何一个的氨基酸序列，或其具有多达约3个氨基酸取代的变体；以及c)重链可变区CDR3，该重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188和192中任何一个的氨基酸序列，或其具有多达约3个氨基酸取代的变体。10.如权利要求1至9中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，其中该CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域分别含有包含在参考重链可变区中的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，该参考重链可变区包含选自由SEQ ID NO:97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189和193组成的组的氨基酸序列。11.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:94所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:95所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:96所示序列的氨基酸。12.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:98所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:99所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:100所示序列
的氨基酸。13.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:102所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:103所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:104所示序列的氨基酸。14.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:106所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:107所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:108所示序列的氨基酸。15.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:110所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:111所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:112所示序列的氨基酸。16.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:114所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:115所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:116所示序列的氨基酸。17.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:118所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:119所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:120所示序列的氨基酸。18.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:122所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:123所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:124所示序列的氨基酸。19.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:126所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:127所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:128所示序列的氨基酸。20.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:130所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:131所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:132所示序列的氨基酸。21.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:134所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:135所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:136所示序列的氨基酸。22.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:138所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有
SEQ ID NO:139所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:140所示序列的氨基酸。23.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:142所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:143所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:144所示序列的氨基酸。24.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:146所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:147所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:148所示序列的氨基酸。25.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:150所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:151所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:152所示序列的氨基酸。26.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:154所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:155所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:156所示序列的氨基酸。27.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:158所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:159所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:160所示序列的氨基酸。28.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:162所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:163所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:164所示序列的氨基酸。29.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:166所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:167所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:168所示序列的氨基酸。30.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:170所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:171所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:172所示序列的氨基酸。31.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:174所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:175所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:176所示序列的氨基酸。32.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链
可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:178所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:179所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:180所示序列的氨基酸。33.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:182所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:183所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:184所示序列的氨基酸。34.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:186所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:187所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:188所示序列的氨基酸。35.如权利要求1至10中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含：重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:190所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:191所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:192所示序列的氨基酸。36.如权利要求1至35中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含与选自由SEQ ID NO:97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189和193组成的组的氨基酸序列具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列。37.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列。38.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列。39.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列。40.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列。41.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列。42.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列。43.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列。44.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列。45.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列。46.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。
47.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列。48.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列。49.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:145所示的氨基酸序列。50.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:149所示的氨基酸序列。51.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:153所示的氨基酸序列。52.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:157所示的氨基酸序列。53.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:161所示的氨基酸序列。54.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列。55.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:169所示的氨基酸序列。56.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:173所示的氨基酸序列。57.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:177所示的氨基酸序列。58.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列。59.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:185所示的氨基酸序列。60.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:189所示的氨基酸序列。61.如权利要求1至36中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:193所示的氨基酸序列。62.如权利要求1至61中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体与包含重链可变区的参考抗TIGIT单结构域抗体交叉竞争与TIGIT结合，该参考抗TIGIT单结构域抗体重链可变区包含：(a)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:1所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:2所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:3所示序列的氨基酸，(b)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:5所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:6所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:7所示序列的氨基酸，
(c)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:9所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:10所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:11所示序列的氨基酸，(d)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:13所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:14所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:15所示序列的氨基酸，(e)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:17所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:18所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:19所示序列的氨基酸，(f)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:21所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:22所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:23所示序列的氨基酸，(g)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:25所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:26所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:27所示序列的氨基酸，(h)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:29所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:30所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:31所示序列的氨基酸，(i)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:33所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:34所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:35所示序列的氨基酸，(j)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:37所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:38所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:39所示序列的氨基酸，(k)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:41所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:42所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:43所示序列的氨基酸，(l)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:45所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:46所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:47所示序列的氨基酸，(m)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:49所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:50所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:51所示序列的氨基酸，(n)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:53所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:54所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:55所示序列的氨基酸，(o)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:57所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:58所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:59所示序列的氨基酸，
(p)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:61所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:62所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:63所示序列的氨基酸，(q)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:65所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:66所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:67所示序列的氨基酸，(r)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:69所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:70所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:71所示序列的氨基酸，(s)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:73所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:74所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:75所示序列的氨基酸，(t)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:77所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:78所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:79所示序列的氨基酸，以及(u)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:81所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:82所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:83所示序列的氨基酸。63.如权利要求1至62中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含：(a)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:1所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:2所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:3所示序列的氨基酸，(b)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:5所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:6所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:7所示序列的氨基酸，(c)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:9所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:10所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:11所示序列的氨基酸，(d)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:13所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:14所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:15所示序列的氨基酸，(e)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:17所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:18所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:19所示序列的氨基酸，(f)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:21所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:22所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:23所示序列的氨基酸，(g)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:25所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，
其包含具有SEQ ID NO:26所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:27所示序列的氨基酸，(h)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:29所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:30所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:31所示序列的氨基酸，(i)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:33所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:34所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:35所示序列的氨基酸，(j)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:37所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:38所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:39所示序列的氨基酸，(k)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:41所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:42所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:43所示序列的氨基酸，(l)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:45所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:46所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:47所示序列的氨基酸，(m)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:49所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:50所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ ID NO:51所示序列的氨基酸，(n)重链可变区CDR1，其包含具有SEQ ID NO:53所示序列的氨基酸；重链可变区CDR2，其包含具有SEQ ID NO:54所示序列的氨基酸；和重链可变区CDR3，其包含具有SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明，许文峰，姜伟东，薛杰，
申请(专利权)人：上海复宏汉霖生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：