一种噻吩[2,3-d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种噻吩[2,3

【技术实现步骤摘要】
一种噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]C
‑
C趋化因子受体5(CCR5)是一种来自G蛋白偶联受体(GPCR)家族的细胞膜蛋白，是白细胞活化和动员的重要调节剂，也是人类免疫缺陷病毒
‑
1(HIV
‑
1)入侵机体细胞的主要辅助受体之一。目前，大部分国内外研究集中于抑制CCR5表达所带来的影响，而缺少对于促进CCR5表达方面的报道，更是没有一种公认的CCR5激动类药物。近年来，随着研究深入发现，CCR5作为辅助受体不仅参与了HIV的感染过程，还与伤口修复、肿瘤血管新生和稳定动脉粥样硬化斑块等密切相关。
[0003]CCR5不仅表达于单核/巨噬细胞，在内皮/内皮祖细胞中也有表达。内皮祖细胞作为一种来源于骨髓的前体细胞，可以分化为内皮细胞，在组织修复过程中的新生血管形成中发挥重要作用(Zhang z, et al. Stem Cell Res Ther, 2015, 6: 36)。在小鼠皮肤损伤模型中，CCR5基因的缺失减少了血管内皮祖细胞的积累和新生血管的形成，并最终延缓了受损皮肤的愈合。当携带CCR5基因的内皮祖细胞被转移到CCR5小鼠体内时，内皮祖细胞在损伤部位聚集并恢复正常的新生血管(Ishida Y, et al. J Clin Invest, 2012, 122: 711)。CCL5含有NF
‑
kB结合基序，在受到炎症刺激时上调，其表达增加通过与其受体CCR5结合，介导骨髓来源的内皮祖细胞动员和募集到受损的内皮细胞中。此外，CCL5可以直接刺激损伤细胞，增加一氧化氮的产生，促进内皮细胞向损伤部位迁移和增殖(Zhang z, et al. Front Pharmacol, 2020, 11: 146)。前期研究显示：在高胆固醇血症ApoE小鼠模型中，CCR5的过度表达有助于内皮祖细胞归巢至受损的内皮细胞，促进内皮修复，改善内皮功能障碍，最终稳定动脉粥样硬化斑块(Zhang z, et al. Stem Cell Res Ther, 2015, 6: 36)。以上结果表明：CCR5在伤口修复、维持血管完整性和稳定动脉粥样硬化斑块中发挥着重要作用。
[0004]最近研究还发现CCL5通过增加内皮细胞的迁移、扩散、新生血管的形成和血管内皮生长因子(VEGF)的分泌来支持促血管生成活性。肿瘤细胞在CCL5刺激下产生VEGF。通过分泌CCL5，肿瘤细胞招募CCR5+的单核/巨噬细胞，通过分泌VEGF诱导血管生成。因此，对抗肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的招募，现在被认为是调节肿瘤血管生成的主要参与者，可能是一种有效的治疗策略，CCL5还可以促进淋巴管生成。综上所述，CCR5与肿瘤血管新生也有着密切联系。

技术实现思路

[0005]针对现阶段缺乏促进CCR5表达方面的研究的技术问题，本专利技术提供一种噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用，该化合物能够有效促进CCR5表达，对于促进祖细胞募集和内皮修复，稳定动脉粥样硬化斑块和促肿瘤血管生成具有积极效果。
[0006]第一方面，本专利技术提供一种噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物，如式Ⅰ所示，；或其药学上接受的盐、水合物、溶剂合物、前药。
[0007]第二方面，本专利技术提供一种上述噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物的制备方法，合成路线如下：；具体包括如下步骤：用溶剂溶解式(Ⅱ)化合物，随后加入催化剂及式(Ⅲ)化合物，室温搅拌过夜；反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取；合并有机相，浓缩，硅胶色谱分离纯化得到式(Ⅰ)化合物。
[0008]进一步的，反应温度为80~140℃，反应时间为1~12小时。
[0009]进一步的，所述溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、吡啶、水中的至少一种。
[0010]进一步的，所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵中的至少一种。
[0011]第三方面，本专利技术提供一种上述噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物在制备促进祖细胞募集和内皮修复药物上的应用。
[0012]第四方面，本专利技术提供一种上述噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物在制备稳定动脉粥样硬化斑块药物上的应用。
[0013]第五方面，本专利技术提供一种上述噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物在制备促肿瘤血管生成药物上的应用。
[0014]本专利技术的有益效果在于：本专利技术发现式(Ⅰ)化合物能够有效促进CCR5表达，CCR5过表达对于促进祖细胞募集和内皮修复，稳定动脉粥样硬化斑块和促肿瘤血管生成具有积极效果，因此本专利技术提供的式(Ⅰ)化合物为伤口修复、维持血管完整性和稳定动脉粥样硬化斑块等提供了一种新的治疗手段。
附图说明
[0015]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现
有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0016]图1是实施例2的Western Blot检测结果。
具体实施方式
[0017]为了使本
的人员更好地理解本专利技术中的技术方案，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本专利技术保护的范围。
[0018]实施例1按照如下合成路线制备噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物。
[0019]；具体包括如下步骤：用2mL的N,N
‑
二甲基甲酰胺溶解0.5mmol的式(Ⅱ)化合物，随后加入1mmol的无水碳酸钾及1mmol的式(Ⅲ)化合物，室温搅拌过夜；反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取；合并有机相，浓缩，硅胶色谱分离纯化得到白色固体，即为式(Ⅰ)化合物，计算产率为64.5%。
[0020]1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 2H), 5.2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种噻吩[2,3
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d]嘧啶类杂环化合物，其特征在于，如式(Ⅰ)所示，；或其药学上接受的盐、水合物、溶剂合物、前药。2.一种如权利要求1所述的噻吩[2,3
‑
d]嘧啶类杂环化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：；具体包括如下步骤：用溶剂溶解式(Ⅱ)化合物，随后加入催化剂及式(Ⅲ)化合物反应；反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取；合并有机相，浓缩，硅胶色谱分离纯化得到式(Ⅰ)化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为80~140℃，反应时间为1~12小时。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张钟文，于少泓，江成世，杜冰玉，孙赫琳，王雪垠，于灝淼，
申请(专利权)人：山东第一医科大学第一附属医院山东省千佛山医院，
类型：发明
国别省市：