具有抗菌活性的双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，公开了具有抗菌活性的双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物及其制备方法。该化合物具有如下结构通式I和Ⅱ：本发明专利技术所述抗菌肽模拟物具有优异的抗菌活性，对革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌均表现出很好的活性。部分化合物对金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，粪肠球菌和嗜麦芽窄食单胞菌四种标准细菌的MIC值（最小抑菌浓度）在0.5

【技术实现步骤摘要】
具有抗菌活性的双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，公开了具有抗菌活性的双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物及其制备方法。

技术介绍

[0002]抗生素的发现和广泛使用在人类文明的发展过程中有着不可磨灭的意义，根据不同机制分为影响细菌蛋白质合成的氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、林可霉素类；干扰细菌细胞壁合成的β
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内酰胺类；损伤细菌细胞膜的多黏菌素类及干扰叶酸代谢的磺胺类和甲氧苄啶；影响核酸代谢的喹诺酮类等。但是伴随着社会和经济的快速发展，抗生素耐药性(Antimicrobial resistance，AMR)成为了抗生素时代以来细菌对公共健康的主要威胁。细菌耐药主要分为固有耐药和获得性耐药，而获得性耐药主要就是细菌在抗生素的作用下发生一定的基因突变或者获得外源性的耐药基因而产生的(Cell,2007,128(6):1037
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1050.)。主要分为几类：细菌产生灭活酶，使抗生素失效；细菌产生特异性外排泵，促使药物外排，降低菌体内部药物浓度，进而导致药物失活；细菌对抗生素渗透性的降低导致抗生素无法进入细菌菌体发挥作用；细菌通过对已有抗生素的靶点进行修饰或突变导致抗生素的靶标不明确，进而降低活性。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)就是通过产生特殊的青霉素结合蛋白(PBP2a)使得β
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内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白的结合能力降低，进而使其失去抗菌活性。而万古霉素作为对抗革兰阳性菌的“最后一道防线”，也出现了耐药倾向(Science,2008,321,356
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361)。因此迫切需要开发新型对耐药菌有效的抗菌药物。
[0003]为了解决细菌耐药性问题，研究人员在1960年代到1980年代之间的研究发现了具有广谱抗菌作用的抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)。AMPs作为一类具有抗菌活性的生物活性肽，分子大小、结构和组成大都不相同(一般含有5
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50个氨基酸)，因其裸露的阳离子和疏水性残基使其具有两亲性的特点。抗菌肽的二级结构和一般多肽一样，都具有α
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螺旋、β
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折叠或者环状结构等。这些结构特点使得AMPs具有破坏细菌细胞膜完整性的功能，而细胞膜的破坏也使得细菌很难产生相应的耐药机制，这也是抗菌肽不易产生耐药性的主要原因。但是随着抗菌肽作为一种新型抗菌药物被广泛研究，越来越多的问题也暴露在研究者面前，尤其是在药物方面的发展，受到了其本身内在缺点的限制，例如分子量较大，生产成本高，易被蛋白质酶降解，有盐类物质的存在下活性差，对宿主细胞具有较高细胞毒性和较差的药代动力学等。研究人员根据天然抗菌肽的两亲性结构特征，合成抗菌肽模拟物来克服上述缺点。如Cai课题组以呋喃妥因为母核，合成具有疏水性烷烃链和正电荷的一系列化合物，表现出很好的活性(J.Med.Chem.,2017,60,8456)；Haldar课题组设计合成一系列对称的季铵盐化合物，通过改变中间烷烃和侧链的长度来调节活性和毒性，得到活性较好的化合物(J.Med.Chem.,2016,59,1075)。
[0004]在现有抗菌肽模拟物的研究基础上还需要进一步设计和开发具有高效、低毒的小分子抗菌肽模拟物。

技术实现思路

[0005]基于现有技术现状，本专利技术目的在于提供一系列具有高抗菌活性的双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物，有利于新抗菌药物研发；另一目是提供其制备方法。
[0006]为实现本专利技术目的，本专利技术以二甲基季铵盐结构为亲水基团，通过改变疏水区域的结构设计分子，并通过体外抗菌实验以及溶血毒性实验验证其抗菌能力以及毒性大小。
[0007]具体技术方案如下：
[0008]该化合物具有如下结构通式I和Ⅱ：
[0009][0010]特征：该结构以二溴烷烃作为中间连接部分，苯醚结构为疏水尾链结构，中间链长m＝6，8，10；侧链长n＝2，3，4。其为如下化合物：
[0011]2a：m＝6；n＝2；
[0012]2b：m＝6；n＝3；
[0013]2c：m＝6；n＝4；
[0014]2d：m＝8；n＝2；
[0015]2e：m＝8；n＝3；
[0016]2f：m＝8；n＝4；
[0017]2g：m＝10；n＝2；
[0018]2h：m＝10；n＝3；
[0019]2i：m＝10；n＝4；
[0020][0021]特征：该结构以二溴烷烃作为中间连接部分，苯基结构为疏水尾链结构，中间链长m＝6，8，10；侧链长n＝2，3。其为如下化合物：
[0022]3a：m＝6；n＝2；
[0023]3b：m＝6；n＝3；
[0024]3c：m＝8；n＝2；
[0025]3d：m＝8；n＝3；
[0026]3e：m＝10；n＝2；
[0027]3f：m＝10；n＝3；
[0028]合成本专利技术双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物(1a
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1f，2a
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2i，3a
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3f)的路线如下：
[0029][0030]反应条件：a)N，N
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二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温，24小时；b)乙醇，碳酸钾，室温，12小时。
[0031]路线一中间体1a
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1f的制备
[0032][0033]反应条件：c)乙醇，耐压管，90℃，96
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168小时。
[0034]路线二终产物2a
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2i，3a
–
3f的制备
[0035]具体通过如下步骤实现：
[0036](1)将苯酚溶解在N，N
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二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾固体，与二溴戊烷反应得到中间体1a；将不同链长的苯氧基溴代烷和碳酸钾加入到乙醇中，然后加入二甲胺水溶液反应生成中间体1b
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1d；将不同链长的苯基溴代烷和碳酸钾加入到乙醇中，然后加入二甲胺水溶液反应生成中间体1e和1f。
[0037](2)将不同长度的二溴烷烃分别和中间体1b
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1d和中间体1e
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1f在乙醇中，90℃耐压管中进行反应，分别得到目标终产物2a
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2i和3a
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3f。
[0038]本专利技术创新点和优点：以二溴烷烃作为中间连接部分，以苯醚疏水基团和苯基疏水基团为侧链。通过改变中间链和侧链的长度，研究中间碳链和侧链的长度以及不同疏水基团对该类化合物活性和毒性的影响。实验证实：本专利技术所述的部分双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物对革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌均表现出很好的活性，说明该系列化合物具有优异的抗菌活性。部分化合物(2g，2h，2i，3f)对金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，粪肠球菌和嗜麦芽窄食单胞菌四种标准细菌的MIC值(最小抑菌浓度)在0.5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物具有如下通式I结构：其为如下化合物：2a：m＝6；n＝2；2b：m＝6；n＝3；2c：m＝6；n＝4；2d：m＝8；n＝2；2e：m＝8；n＝3；2f：m＝8；n＝4；2g：m＝10；n＝2；2h：m＝10；n＝3；2i：m＝10；n＝4。2.双阳离子季铵盐抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物具有如下通式Ⅱ结构：其为如下化合物：3a：m＝6；n＝2；...

【专利技术属性】
技术研发人员：张恩，秦上尚，沈渤渊，李雯，闫大钞，王梦，李森，高辰，陈胜聪，麦斯威尔，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：