一种手性（S）-抑霉唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性(S)

【技术实现步骤摘要】
一种手性(S)
‑
抑霉唑的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种手性(S)
‑
抑霉唑的制备方法。

技术介绍

[0002]外消旋体的抑霉唑是用于农用药(又叫：烯菌灵、恩康唑)，是一种内吸性杀菌剂，对侵袭水果、蔬菜和观赏植物的许多真菌病害都有防效。对长蠕孢属；镰孢属；壳针孢属真菌具有高活性。对柑桔、香蕉和其他水果喷施式浸渍，能防治收获后的水果腐烂。推荐用作种子处理剂，防治谷物病害，它对抗多菌灵的青霉品系，也有高的防效。也是医药抗菌消炎类药物，具有抑制和杀死霉菌的作用，对皮癖菌、念珠菌、足霉菌均有作用，用于皮肤真菌感染和鼻腔曲霉菌感染。
[0003]比利时杨森(Janssen)制药公司的专利BE761412最早公开了1
‑
(2
‑
芳基乙基)咪唑系列化合物制备方法和其特定的抗病原体真菌和细菌制剂的施用方法和路线；
[0004]刘尚钟等.抑霉唑的合成研究[J].农药.1995，34(10)：13
‑
14，报道了用间
‑
二氯苯和氯乙酰氯，在三氯化铝催化下合成2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙烷
‑1‑
酮，再在甲醇中用硼氢化钠还原制得消旋体的2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇，接着与咪唑反应，制得消旋体的咪唑乙醇，最后在粉状氢氧化钠、有机铵和有机溶剂中与3
‑
氯丙烯反应，得到消旋体的抑霉唑的方法，总产率58.6％。
[0005]美国专利US6207695公开了使用抑霉唑单一的(S)
‑
异构体和组合物处理特定的植物种类和特定杀真菌剂的使用方法；
[0006]该方法说明了抑霉唑单一的(S)
‑
异构体或组合物的杀菌效果要明显高于旋光异构体混合物的抑霉唑，并能减少药害产生；
[0007]该方法制备(S)
‑
抑霉唑是用2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙烷
‑1‑
酮为原料,有如下步骤：
[0008]1).在
‑
25℃氮气下，将(+)
‑
二异松蒎基氯硼烷加到四氢呋喃中，分批加入2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙烷
‑1‑
酮，
‑
25℃氮气下搅拌7小时，室温放置2天，加盐酸中和，醚萃取、水洗处理，真空蒸馏脱溶，高真空下7小时除去(
‑
)
‑
α
‑
蒎烯后，再溶于醚中，冷却到0℃，加入二乙醇胺，0℃搅拌10分钟，室温搅拌2.5小时，过滤得到固体，再用正己烷重结晶，获得纯化的针状的白色结晶状的(S)
‑2‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇，产率43％；
[0009]2).将(S)
‑2‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇溶解在丙酮中，氮气吹扫后加入碘化钾，搅拌3.5小时，室温下加入到己烷/乙酸乙酯(3：1)混合溶剂中溶解，过滤除去碘化钾，真空浓缩溶剂后，再用醚溶解，冷却结晶，获得黄色结晶状的(S)
‑2‑
碘
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇，产率87％；
[0010]3).将(S)
‑2‑
碘
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇、咪唑和三乙胺，加入反应瓶中，氮气下搅拌，95℃～100℃回流8小时，冷却后用水和醚将反应物溶解，进水洗处理，真空浓缩脱溶，将所得物溶在甲醇中，再真空除去甲醇，获得高粘性的黄色油状的(S)
‑
α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇，产率92％；
[0011]4)将(S)
‑
α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇溶解在无水四氢呋喃中，加入反应瓶中，氮气吹扫后加入氢化钠，30分钟后，室温下加入3
‑
溴丙烯，室温搅拌反应24小时，然用水和醚将反应物溶解，进水洗处理，硫酸镁干燥，过滤去除硫酸镁，真空浓缩脱溶，获得粘稠的金黄色的(S)
‑
抑菌唑粗品，粗品产率75％；将粗品用硫酸成盐，经过硅胶色谱柱纯化，用丙酮/甲醇(3：1)洗脱，获得淡黄色半固体状硫酸盐，分解盐后用获得纯的(S)
‑
抑菌唑；
[0012]该制备方案工艺路线长，条件苛刻，原料众多，有的原料不易获得，各步反应产率相对较低，总收率只有25.8％。
[0013]因此，研发一种收率高、环境友好、易于工业化的手性的(S)
‑
抑菌唑的制备方法显得很有必要。

技术实现思路

[0014]本专利技术目的是提供一种手性(S)
‑
抑霉唑的制备方法，具有合成路线短，操作简单，转化率显著提高，产品生产成本低、安全、环保的特点。
[0015]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0016]本专利技术提供了一种手性(S)
‑
抑霉唑的制备方法，所述方法包括：
[0017]步骤1、将式(IV)所示化合物和氨硼烷在催化剂(S)
‑2‑
甲基
‑
CBS
‑
噁唑硼烷的作用下进行还原反应，制得式(III)所示的中间体；
[0018]步骤2、将式(III)所示中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与咪唑进行缩合反应，制得式(II)所示的中间体；
[0019]步骤3、将式(II)所示的中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与3
‑
氯丙烯进行醚化反应，制得式(I)所示的手性(S)
‑
抑霉唑；
[0020]所述反应方程式为：
[0021][0022]进一步地，所述(S)
‑2‑
甲基
‑
CBS
‑
噁唑硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.05～0.2)：1。
[0023]进一步地，所述氨硼烷选自硼烷N,N
‑
二乙基苯胺和硼烷吡啶中的至少一种；所述氨硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.5～1.2)：1。
[0024]进一步地，所述步骤2和所述步骤S3中的所述碱金属氢氧化物均选自氢氧化钠、氢
氧化钾中的至少一种；所述步骤2中所述碱金属氢氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性(S)
‑
抑霉唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤1、将式(IV)所示化合物和氨硼烷在催化剂(S)
‑2‑
甲基
‑
CBS
‑
噁唑硼烷的作用下进行还原反应，制得式(III)所示的中间体；步骤2、将式(III)所示中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与咪唑进行缩合反应，制得式(II)所示的中间体；步骤3、将式(II)所示的中间体在碱金属氢氧化物和催化剂存在下，与3
‑
氯丙烯进行醚化反应，制得式(I)所示的手性(S)
‑
抑霉唑；所述反应方程式为：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(S)
‑2‑
甲基
‑
CBS
‑
噁唑硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.05～0.2)：1。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨硼烷选自硼烷N,N
‑
二乙基苯胺和硼烷吡啶中的至少一种；所述氨硼烷与式(IV)所示化合物的物质的量之比为(0.5～1.2)：1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2和所述步骤S3中的所述碱金属氢氧化物均选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述步骤2中所述碱金属氢氧化物与式(III)所示化合物的物质的量之比为(1.0～3.0)：1；所述步骤S3中所述碱金属氢氧化物与式(II)所示化合物的物质的量之比为(3.0～9.0)：1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：于康平，汪千琪，于衍，王瑞，钱叶发，
申请(专利权)人：荆州瑞东医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：