肝素药物涂层及其制备方法和在ECMO连接管的应用技术

本发明专利技术公开了一种肝素药物涂层及其制备方法和在ECMO连接管的应用，要解决的技术问题是提高肝素涂层的长时间抗凝效果。本发明专利技术的肝素药物涂层，按质量百分比由以下材料组成：0.1～2％肝素钠，0.2～2％海藻酸钠，1～10％氯化钙、氯化锌、氯化锶或氯化铁，0.01～0.5％二胺，其余为水；所述二胺为乙二胺或己二胺。本发明专利技术的制备方法，包括以下步骤：ECMO连接管内表面修饰，配置肝素钠与海藻酸钠溶液，制备肝素药物涂层，制备网状结构。本发明专利技术的肝素药物涂层在ECMO连接管的应用。本发明专利技术与现有技术相比，肝素涂层拥有良好的生物相容性和抗凝效果，降低医用材料的外表面或内腔对血管的损伤，促进内皮细胞的增长，减少纤维蛋白的吸附和血小板的沉积，提高抗血栓能力。提高抗血栓能力。提高抗血栓能力。

【技术实现步骤摘要】
肝素药物涂层及其制备方法和在ECMO连接管的应用


[0001]本专利技术涉及一种医疗用涂层及其制备方法和应用，特别是一种抗凝血涂层及其制备方法和在ECMO连接管的应用。

技术介绍

[0002]体外膜肺氧合ECMO(Extracorporeal Membrane Oxygenation)被用于严重心肺衰竭的患者，为其提供持续的体外呼吸和循环，挽救了无数生命。ECMO实质是一种改进的人工心脏心肺机，主要由膜式氧合器、血液泵和连接管组成。膜式氧合器用于实现体外呼吸，血液泵具有类似心脏的泵运送功能，可以维持体外呼吸，代替心脏工作，连接管相当于血管，血液流通的路径。连接管作为ECMO的重要组成部分之一，不仅是血液输送通道，而且还是膜式氧合器和血液泵的连接工具。其中，连接管中血栓的形成是ECMO能否运行的重要参数，因此要求连接管材质要具有高化学稳定性和良好的力学性能。聚氯乙烯PVC管是目前应用到ECMO设备中最常使用的材料，普通PVC管由于其憎水表面导致其生物相容性比较差，血液在连接管内腔易凝固沉积，形成血栓，导致连接管堵塞，危害患者生命。所以在使用ECMO时需注射抗凝血剂如肝素、低分子肝素，防止血栓的生成。但是这种方法存在许多弊端，如患者个体对肝素的敏感差异比较大，肝素的量难以把握，不足则起不到抗凝效果，若肝素涂层载药量少，达不到抗凝、防血栓效果〔文献1，聚四氟乙烯(PTFE)表面细胞外基质(ECM)改性固定肝素涂层在小直径血管移植中的应用。Materials Science&Engineering C.2021〕。过量可能会引起难以控制的出血或多器官功能障碍，临床效果很不理想，难以满足医学需求。
[0003]ECMO连接管成功的关键是管内腔抗凝涂层的抗凝效果，目前，肝素涂层显示具有良好的抗凝效果，现有技术的肝素涂层主要为三类：物理共混方式，离子键结合的方式和共价键结合的方式。物理共混方式是指基材与肝素共混的方式涂抹在ECMO连接管管道内表面，肝素通过自由扩散从基材的孔缝中被释放出来，由于无结合力的作用，肝素分子很容易脱落，不具有长时间抗凝的效果。离子键结合的方式是指利用肝素是一种酸性粘多糖，表面带有大量负电荷的属性，先将ECMO连接管管材内表面涂覆带正电荷的阳离子聚合物，再涂覆肝素，使阳离子聚合物与肝素通过离子键结合，形成一层肝素与阳离子聚合物涂层，由于是离子键结合，在亲水蛋白结合和血流冲洗下，肝素涂层不能长时间保存，如肝素钠、海藻酸钠与Ca
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膜结合，形成离子交联的网状结构。共价键结合的方式是指利用肝素分子上存在大量的羧基和羟基官能团，先将ECMO连接管管材内表面活化使其表面官能化，再与肝素反应，形成共价键，由于肝素分子官能团较多，与管材内材料表面结合过于牢固，容易导致肝素分子的构象发生改变，肝素分子失去抗凝效果，如肝素钠上的羧基与二胺类的氨基共价结合。另外，现有技术的肝素涂层稳定性差，肝素药物释放时间短(文献2，肝素涂层体外循环管道抗凝血性能的研究(杨剑，生物医学工程与临床，第2期，第100
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103页)，且肝素涂层的制备工艺复杂，成本高。
[0004]CN 111544646 A公开的表面接枝肝素涂层的小口径人工血管及其制备方法，以小口径血管为基底，基底表面先浸泡于多巴胺溶液中反应，涂覆多层聚多巴胺涂层，随后与聚
乙烯亚胺经化学键结合接枝，最后利用1
‑
(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDC)和N
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羟基丁二酰亚胺(NHS)活化肝素，通过酰胺键结合获得肝素化表面。存在制备工艺复杂，成本高的不足，
[0005]CN 101732765A公开的生物型高交联网状缓释ECMO涂层材料及其制备方法与应用，由带负电荷的天然生物多糖高分子与达到一定治疗浓度的抗凝血物质相组合形成的复合物，存在肝素涂层抗凝时间不够长的不足。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种肝素药物涂层及其制备方法和在ECMO连接管的应用，要解决的技术问题是提高肝素涂层的长时间抗凝效果。
[0007]本专利技术采用以下技术方案：一种肝素药物涂层，按质量百分比由以下材料组成：0.1～2％肝素钠，0.2～2％海藻酸钠，1～10％氯化钙、氯化锌、氯化锶或氯化铁，0.01～0.5％二胺，其余为水；所述二胺为乙二胺或己二胺。
[0008]本专利技术的肝素钠和海藻酸钠的离子键与Ca
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、Zn
2+
、Sr
2+
或Fe
2+
替换交联，形成离子键网状结构；所述二胺中的氨基与海藻酸钠和肝素钠共价羧基，形成共价键交联的网状结构；所述离子键与共价键无规则交联形成交联网络状膜层，交联网络状膜层厚度为1um，经Ca2
+
、Zn
2+
、Sr
2+
或Fe
2+
薄膜涂覆在聚氯乙烯PVC管道内表面上。
[0009]本专利技术的肝素药物涂层按质量百分比由以下材料组成：0.1～2％肝素钠，0.2～2％海藻酸钠，1～10％氯化钙，0.01～0.5％己二胺，其余为水。
[0010]本专利技术的肝素药物涂层，采用以下方法制备得到，包括以下步骤：
[0011]一、ECMO连接管的清洗与表面处理
[0012]室温下，将ECMO连接管一端封口，注入4mL，浓度为0.5g/mL的洗洁精水溶液，功率密度600w/cm2，超声清洗2h，用纯化水冲洗3次,自然干燥24h，得到清洗后的ECMO连接管；
[0013]二、采用乙醇溶液浸泡ECMO连接管
[0014]将清洗后的ECMO连接管一端封口，注入浓度99％的酒精浸泡2h，用纯化水冲洗3次，自然干燥24h，得到浸泡后的ECMO连接管；
[0015]三、ECMO连接管内表面修饰
[0016]将0.05g/mLCaCl2溶液灌注到浸泡后的ECMO连接管中，封口，在幅度40mm，频率60r/min条件下，恒温振动2小时，室温下自然干燥24h，再重复灌注、干燥2次，使得ECMO连接管内表面固定有一层Ca
2+
薄膜；
[0017]四、配置肝素钠与海藻酸钠溶液
[0018]称取500mg海藻酸钠，放入装有100g纯化的水烧杯中，转速200r/min下，搅拌2h，得到海藻酸钠溶液；
[0019]称取300mg肝素钠，放入海藻酸钠溶液中，转速200r/min下，搅拌1h，得到肝素钠与海藻酸钠溶液；
[0020]五、制备肝素药物涂层
[0021]将肝素钠与海藻酸钠溶液在转速200r/min下，搅拌2h，灌注到内表面固定有一层Ca
2+
薄膜(4)的ECMO连接管中，两端封口，直接放置到25℃恒温水浴振荡器中，幅度40mm，频率60r/min，振荡反应12h，自然干燥24h，得到有肝素药物涂层的ECMO抗凝连接管；
[0022]六、制备网状结构...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肝素药物涂层，其特征在于：所述肝素药物涂层按质量百分比由以下材料组成：0.1～2％肝素钠，0.2～2％海藻酸钠，1～10％氯化钙、氯化锌、氯化锶或氯化铁，0.01～0.5％二胺，其余为水；所述二胺为乙二胺或己二胺。2.根据权利要求1所述的肝素药物涂层，其特征在于：所述肝素钠(7)和海藻酸钠(6)的离子键与Ca
2+
、Zn
2+
、Sr
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或Fe
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替换交联，形成离子键网状结构；所述二胺(5)中的氨基与海藻酸钠(6)和肝素钠(7)共价羧基，形成共价键交联的网状结构；所述离子键与共价键无规则交联形成交联网络状膜层(2)，交联网络状膜层(2)厚度为1um，经Ca2
+
、Zn
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、Sr
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或Fe
2+
薄膜(4)涂覆在聚氯乙烯PVC管道内表面(3)上。3.根据权利要求2所述的肝素药物涂层，其特征在于：所述肝素药物涂层按质量百分比由以下材料组成：0.1～2％肝素钠，0.2～2％海藻酸钠，1～10％氯化钙，0.01～0.5％己二胺，其余为水。4.根据权利要求1所述的肝素药物涂层，采用以下方法制备得到，包括以下步骤：一、ECMO连接管的清洗与表面处理室温下，将ECMO连接管一端封口，注入4mL，浓度为0.5g/mL的洗洁精水溶液，功率密度600w/cm2，超声清洗2h，用纯化水冲洗3次,自然干燥24h，得到清洗后的ECMO连接管；二、采用乙醇溶液浸泡ECMO连接管将清洗后的ECMO连接管一端封口，注入浓度99％的酒精浸泡2h，用纯化水冲洗3次，自然干燥24h，得到浸泡后的ECMO连接管；三、ECMO连接管内表面修饰将0.05g/mLCaCl2溶液灌注到浸泡后的ECMO连接管中，封口，在幅度40mm，频率60r/min条件下，恒温振动2小时，室温下自然干燥24h，再重复灌注、干燥2次，使得ECMO连接管内表面固定有一层Ca
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薄膜；四、配置肝素钠与海藻酸钠溶液称取500mg海藻酸钠，放入装有100g纯化的水烧杯中，转速200r/min下，搅拌2h，得到海藻酸钠溶液；称取300mg肝素钠，放入海藻酸钠溶液中，转速200r/min下，搅拌1h，得到肝素钠与海藻酸钠溶液；五、制备肝素药物涂层将肝素钠与海藻酸钠溶液在转速200r/min下，搅拌2h，灌注到内表面固定有一层Ca
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薄膜(4)的ECMO连接管中，两端封口，直接放置到25℃恒温水浴振荡器中，幅度40mm，频率60r/min，振荡反应12h，自然干燥24h，得到有肝素药物涂层的ECMO抗凝连接管；六、制备网状结构将浓度为0.3mol/L的乙二胺或己二胺溶液灌注到有肝素药物涂层的ECMO抗凝连接管中，乙二胺或己二胺溶液中含有EDC 0.3mol/L、0.6mol/L NHS，两端封口，置于25℃恒温水浴振荡器中，幅度40mm，频率60r/min，振荡反应12h，得到肝素药物涂层。5.一种肝素药物涂层的制备方法，包括以下步骤：一、ECMO连接管内表面修饰室温下，将0.05g/mLCaCl2溶液灌注到浸泡后的ECMO连接管中，封口，在幅度40mm，频率60r/min条件下，恒温振动2小时，室温下自然干燥24h，再重复灌注、干燥2次，使得ECMO连接
管内表面固定有一层Ca
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薄膜；二、配置肝素钠与海藻酸钠溶液称取500mg海藻酸钠，放入装有100g纯化的水烧杯中，转速200r/min下，搅拌2h，得到海藻酸钠溶液；称取300mg肝素钠，放入海藻酸钠溶液中，转速200r/min下，搅拌1h，得到肝素钠与海藻酸钠溶液；三、制备肝素药物涂层将肝素钠与...

【专利技术属性】
技术研发人员：向哲，方臻飞，张效凯，唐建军，王永强，胡信群，曹镇财，黄亿源，颜世平，唐亮，成正辉，周胜华，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，
类型：发明
国别省市：