一种达伯西汀氧化杂质的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；(b)将所述反应液倒入NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。通过严格控制反应原料盐酸达伯西汀与过氧化物的种类和比例，并辅助配合后处理步骤，能够获得高得率、高纯度的达伯西汀氧化杂质。高纯度的达伯西汀氧化杂质。高纯度的达伯西汀氧化杂质。

【技术实现步骤摘要】
一种达伯西汀氧化杂质的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，涉及一种药物杂质的合成方法，具体涉及一种达伯西汀氧化杂质的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸达泊西汀中文化学名：(+)
‑
(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑
(α)
‑
[2
‑
(1
‑
萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(1:1)(如式A所示)，
[0003](式A：盐酸达伯西汀)。
[0004]盐酸达泊西汀最初由美国礼来公司开发用于治疗重型抑郁障碍(MDD)，但其药代动力学性质(比如口服给予后半衰期短，24小时较少的蓄积)不适用于该适应症，因此它的开发就停止了。PPDGenuPro发现该化合物治疗早泄(Premature ejaculation，PE)的可能性，并于1998年为该化合物注册了专利。
[0005]盐酸达泊西汀有关物质(如式I所示)是盐酸达泊西汀的降解杂质，其结构式如下：
[0006](式I：盐酸达伯西汀杂质)。
[0007]为有效控制盐酸达伯西汀的质量，有必要开发如式I所示的高纯度盐酸达伯西汀杂质的制备方法，应用于盐酸达伯西汀原料药的质量研究，对盐酸达伯西汀的质量控制提供保障。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对上述现有技术存在的缺陷，提供了一种达伯西汀氧化杂质的合成方法。
[0009]为了达成上述目的，本专利技术提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：
[0010](a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；
[0011](b)将所述反应液倒入NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机
相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；
[0012](c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。
[0013]优化地，步骤(a)中，所述过氧化物为选自过氧苯甲酸衍生物、双氧水和过氧化尿素中的一种或多种组成的混合物，以有利于提高产物的纯度和得率。进一步地，所述过氧化物最优为3
‑
氯过氧苯甲酸，此时产物的纯度和得率最高。
[0014]优化地，步骤(a)中，所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5；优选为1：1.3，以进一步提高产物的纯度和得率最高。
[0015]优化地，步骤(a)中，所述第一溶剂和所述第二溶剂相互独立地为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和2
‑
甲基四氢呋喃中的一种或多种组成的混合物。
[0016]优化地，步骤(a)中，所述反应的温度为10～30℃、时长为2～24h。
[0017]进一步地，步骤(a)中，用薄层色谱法判断反应终点；展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，其体积比为10：1。
[0018]优化地，步骤(b)中，所述NaHCO3水溶液和Na2CO3水溶液相互独立地为饱和水溶液。
[0019]优化地，步骤(c)中，所述第三溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氧六环和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种组成的混合物。
[0020]由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：本专利技术达伯西汀氧化杂质的合成方法，通过严格控制反应原料盐酸达伯西汀与过氧化物的种类和比例，并辅助配合后处理步骤，能够获得高得率、高纯度的达伯西汀氧化杂质。
附图说明
[0021]图1为本专利技术达伯西汀氧化杂质的核磁谱图；
[0022]图2为本专利技术达伯西汀氧化杂质的高效液相色谱谱图(HPLC)。
具体实施方式
[0023]本专利技术提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；(b)将所述反应液倒入NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。通过严格控制反应原料盐酸达伯西汀与过氧化物的种类和比例，并辅助配合后处理步骤，能够获得高得率、高纯度的达伯西汀氧化杂质。
[0024]步骤(a)中，所述过氧化物为选自过氧苯甲酸衍生物、双氧水和过氧化尿素中的一种或多种组成的混合物，以有利于提高产物的纯度和得率；进一步地，所述过氧化物最优为3
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氯过氧苯甲酸，此时产物的纯度和得率最高。步骤(a)中，所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5；优选为1：1.3，以进一步提高产物的纯度和得率最高。步骤(a)中，所述第一溶剂和所述第二溶剂相互独立地为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和2
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甲基四氢呋喃中的一种或多种组成的混合物。步骤(a)中，所述反应的温度为10～30℃、时长为2～24h。步骤(a)中，用薄层色谱法判断反应终点；展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，
其体积比为10：1。步骤(b)中，所述NaHCO3水溶液和Na2CO3水溶液相互独立地为饱和水溶液。步骤(c)中，所述第三溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氧六环和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种组成的混合物。
[0025]下面对本专利技术优选实施方案进行详细说明。
[0026]实施例1
[0027]本实施例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：
[0028](a)将盐酸达伯西汀(10.0g、29mmol、1.0eq)、DCM(60mL，二氯甲烷，6V)加入到单口瓶中，加入3
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氯过氧苯甲酸(6.6g、38mmol、1.3eq)，于室温下反应过夜；用TLC(薄层色谱法，DCM：甲醇的体积比为10：1)显示反应完得反应液；
[0029](b)将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液中，用二氯甲烷萃取，取有机相干燥、浓缩；过柱纯化(过柱子的展开剂为体积比10～30：1的DCM和甲醇混合溶剂，该范围内的展开效果类似)得到8.7g黄色油状物；
[0030](c)将上述黄色油状物用15mL EA(乙酸乙酯)溶解，于冰水浴下，滴加HCl的乙酸乙酯溶液(即HCl为溶质、乙酸乙酯为溶剂，浓度为4mol/L)，搅拌析出白色固体，过滤、烘干，得到白色固体7.3g(核磁谱图如图1所示)。收率69.8％、HPLC纯度99.84％(如图2所示)。
[0031]实施例2
[0032]本实施例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，3
‑
氯过氧苯甲酸的用量为1.1eq本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；(b)将所述反应液倒入NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。2.根据权利要求1所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述过氧化物为选自过氧苯甲酸衍生物、双氧水和过氧化尿素中的一种或多种组成的混合物。3.根据权利要求2所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述过氧化物为3
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氯过氧苯甲酸。4.根据权利要求1或3所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.2～1....

【专利技术属性】
技术研发人员：倪润炎，李俊永，师梦凡，曹标，俞蒋辉，柏加康，林振铭，郑雷鸣，
申请(专利权)人：苏州开元民生科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：