含右美托咪定的膜制剂及其制造方法技术

本发明专利技术涉及含右美托咪定的膜制剂及其制造方法。本文公开了一种含有右美托咪定或其药学上可接受的盐的自支撑式可溶性膜。所述膜经口施用以通过透粘膜递送活性剂来治疗各种疾患，特别是激越。特别是激越。特别是激越。

【技术实现步骤摘要】
含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
[0001]本申请是申请号为201980050240.3、申请日为2019年06月26日、最早的优先权日为2018年6月27日、专利技术名称为“含右美托咪定的膜制剂及其制造方法”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2018年6月27日提交的美国临时申请第62/690,407号；2018年7月3日提交的美国临时申请第62/693,726号；2018年11月14日提交的美国临时申请第62/767,422号；2019年1月2日提交的美国临时申请第62/787,649号；2019年1月30日提交的美国临时申请第62/798,842号；和2019年5月17日提交的美国临时申请第62/849,747号的优先权；出于所有目的，所述美国临时申请各自通过引用整体并入本文中。


[0004]本文公开一种含有右美托咪定(dexmedetomidine)或其药学上可接受的盐的自支撑式可溶性膜。所述膜经口施用以通过透粘膜递送活性剂来治疗各种疾患，特别是激越(agitation)。所述膜经配制以产生快速起效，而无通常与右美托咪定的施用相关的显著镇静作用。

技术介绍

[0005]在1999年12月17日，美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准了一种右美托咪定产品，其被配制成用于连续输注的静脉内溶液，并且被指定为在重症监护环境中的治疗期间用于初始插管和机械通气患者的镇静剂。后来被批准作为在手术和其他程序之前和/或期间用于未插管患者的镇静剂。
[0006]除其用作镇静剂之外，右美托咪定还具有镇痛和抗激越特性。然而，迄今为止，尚不可能开发出用作抗激越剂的包含右美托咪定的制剂。举例来说，因以下原因而不适合为抗激越剂：其目前只能在已注册的医疗机构中施用于患者；滴定剂量以适合个别患者需求的能力具有挑战性；自施用通常是不切实际的，因为以注射液形式施用；并且其显著的镇静特性在许多情形下可能不适于治疗激越的受试者。
[0007]用于非成瘾性抗激越药物的需求持续存在，但尚未满足。可自施用(例如经口)以产生激越的快速缓解而无显著镇静作用的右美托咪定类药物将是激越治疗选项的非常有价值的补充。然而，经口施用右美托咪定以提供激越的快速缓解具有挑战性。举例来说，舌下片剂倾向于在完全溶解并且透粘膜递送之前被吞咽，从而由于肝首过代谢而导致活性物质的浪费。因此，舌下片剂在血浆中可能无法达到右美托咪定的治疗水平。尤其用于舌下递送的口服喷雾剂也具有缺陷，例如剂量不准确、药物吞咽、需要频繁给药、患者不依从以及商品成本。另外，当作为舌下喷雾剂施用时，已经显示出在用盐酸右美托咪定治疗的人类受试者中出现显著的心血管副作用(参见国际专利申请公开第WO 2010/132882号)。WO 2010/
132882教导当盐酸右美托咪定经舌下施用或通过IV施用时，大量的受试者在施用后经历低血压以及不希望的高镇静水平。在舌下剂量为100微克右美托咪定下观察到低血压，并且在50微克下在较小程度上观察到低血压。现有右美托咪定制剂教导的这些和其他局限性阻碍了口服右美托咪定制剂用于治疗激越的发展。然而，本申请的专利技术人现在已出人意料地发现一种新的口服膜制剂，其可在不存在前述限制的情况下施用以治疗激越。

技术实现思路

[0008]本公开提供了一种自支撑式可溶性膜，其包含右美托咪定或其药学上可接受的盐、一种或多种水溶性聚合物和任选地一种或多种药学上可接受的载体。所述膜被配制成快速释放右美托咪定，使得右美托咪定能够透粘膜吸收以在几分钟内为患者提供有效的抗激越缓解，而不伴随显著的镇静作用。
[0009]在一个实施方案中，本公开提供了一种适于舌下施用的药物膜组合物，其包含以下或基本上由以下组成：治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，由一种或多种水溶性聚合物组成的聚合物组分；和任选地一种或多种药学上可接受的载体。
[0010]在一个实施方案中，本公开提供了包含基于聚合物的膜基材(例如无药物的聚合物基质膜)的膜制剂，所述基材的表面上含有右美托咪定或其药学上可接受的盐。右美托咪定或其药学上可接受的盐可作为组合物的一部分适宜地施加至膜基材的表面，所述组合物还包含液体载体和任选地聚合物组分和/或一种或多种另外的药学上可接受的载体(下文称为“右美托咪定组合物”)。
[0011]在本公开的一个方面，右美托咪定组合物可以单个微滴或多个微滴形式在一个或多个特定的基材位置处施加至膜基材，或者可替代地经由右美托咪定组合物在普通安慰剂膜上的分离位置处的离散沉积(例如微沉积)来施加。
[0012]在另一方面，本公开提供了包含基于聚合物的膜基材(例如无药物聚合物基质膜)的膜制剂，在所述膜基材的表面上，在一个或多个离散位置处模板印刷右美托咪定组合物。
[0013]在另一方面，右美托咪定组合物可在干燥后以一个或多个离散线形式存在于膜基材的表面上。使用直接沉积或模板印刷方法来施加所述线。
[0014]在一些实施方案中，基材形成为膜的连续网状物，在沉积右美托咪定组合物的单个单元并干燥之后，可将其切割成更小的单个膜。
[0015]这类膜的一个优点是能够将高浓度的右美托咪定沉积到“安慰剂”基材的表面上，以用于右美托咪定的快速透粘膜递送。另一个优点是使用单独形成的剂量限制在剂量单位之间的活性成分的变化。特别是，在膜基材的表面用右美托咪定组合物模板印刷的情况下，优点包括能够容易地将适当厚度的右美托咪定组合物递送至膜的表面上。沉积方法的另一个优点包括将右美托咪定或其药学上可接受的盐和一种或多种额外的活性剂的组合并入单个单位剂量中的能力，即使活性成分另外将不彼此相容，经由将那些活性成分离散沉积于基材上的单独位置。另一个优点是避免与常规的可溶性膜生产工艺相关的产量损失。因为用于产生膜的制剂通常含有相对昂贵的药剂，所以这些产量损失代表显著成本。
[0016]在另一个实施方案中，本公开提供了包含安置于聚合物基质内的右美托咪定或其药学上可接受的盐的膜制剂，例如其中右美托咪定或其药学上可接受的盐大体上均匀地分布在整个膜中。
[0017]本公开还提供了用于制备本公开的膜的工艺。在一个工艺中，制备膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐安置(例如大体上均匀分布)在基于聚合物的膜内。在另一工艺中，制备膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于基于聚合物的膜基材的表面上。
[0018]作为本公开的实施方案，本文还公开了含有适合于沉积到基于聚合物的膜基材的表面上的右美托咪定或其药学上可接受的盐的溶液或悬浮液(即“右美托咪定组合物”)。
[0019]本公开还提供了通过施用本文所公开的膜来治疗人类激越的方法。需要抗激越疗法的各种疾患可通过舌下施用本文所公开的膜来治疗，其包括与神经退行性和神经精神疾病相关的激越，特别是在非制度化患者中。治疗提供有效的非强制性抗激越疗法，具有充分的安全性概况和良好的耐受性，因此降低了高血压/呼吸抑制的风险。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于治疗患者激越的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐用于施用至患者的口腔粘膜，并且其中右美托咪定或其药学上可接受的盐(i)在施用的60分钟内达到C
最大
的约70％至约80％，并且(ii)维持患者中的约150hr*ng/L至约2200hr*ng/L的AUC0‑
inf
至少4小时。2.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中患者为人类。3.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中施用至患者的口腔粘膜为舌下施用。4.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中施用至患者的口腔粘膜为颊施用。5.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐在约1hr至约2.5hrs内达到T
最大
。6.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中将右美托咪定或其药学上可接受的盐施用至患者的口腔粘膜使用膜、凝胶、或贴剂实现。7.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中将右美托咪定或其药学上可接受的盐施用至患者的口腔粘膜使用膜实现。8.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中C
最大
为约10至250ng/L。9.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中C
最大
为约200ng/L。10.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中C
最大
为约150ng/L。11.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中患者中AUC0‑
inf
为约300hr*ng/L至约2000hr*ng/L持续至少4小时。12.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中患者中AUC0‑
inf
为约400hr*ng/L至约1600hr*ng/L持续至少4小时。13.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约20微克至约200微克的量存在。14.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约20微克至约150微克的量存在。15.根据权利要求1使用的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约40微克至约100微克的量存在。16.包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物(i)在施用的60分钟内达到C
最大
的约70％至约80％，并且(ii)维持患者中的约150hr*ng/L至约2200hr*ng/L的AUC0‑
inf
持续至少4小时。17.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物包含膜、凝胶、或贴剂。18.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物包含膜。19.根据权利要求16的组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约0.5微克至约200微克的量存在。20.根据权利要求18的组合物，其中所述膜包含：(i)第一水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约40,000道尔顿的分子量；(ii)第二水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约140,000道尔顿的分子量；
(iii)第三水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约370,000道尔顿的分子量；和(iv)水溶性聚氧化乙烯聚合物，其具有约600,000道尔顿的分子量。21.根据权利要求16的组合物，其中将右美托咪定或其药学上可接受的盐施用至患者的口腔粘膜在约1hr至约2.5hrs内达到T
最大
。22.根据权利要求16的组合物，其中C
最大
为约10至250ng/L。23.根据权利要求16的组合物，其中C
最大
为约200ng/L。24.根据权利要求16的组合物，其中C
最大
为约150ng/L。25.根据权利要求16的组合物，其中患者中AUC0‑
inf
为约300hr*ng/L至约1000hr*ng/L持续至少4小时。26.根据权利要求16的组合物，其中患者中AUC0‑
inf
为约600hr*ng/L至约800hr*ng/L持续至少4小时。27.根据权利要求18的组合物，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度。28.根据权利要求18的组合物，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度并且覆盖约100mm2至约300mm2的面积(宽度
×
长度)。29.根据权利要求18的组合物，其中所述膜具有约60秒至约180秒的崩解时间。30.根据权利要求18的组合物，其中所述膜在约1分钟至约5分钟内能够完全溶解在口腔粘膜液中。31.一种组合物，其包含：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)第一水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约40,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约3％至约15％w/w；(iii)第二水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约140,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约3％至约8％w/w；(iv)第三水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约370,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约10％至约50％w/w；和(v)水溶性聚氧化乙烯聚合物，其具有约600,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约40％至约70％w/w。32.根据权利要求31的组合物，其呈自支撑式可溶性的粘膜粘附性膜的形式。33.根据权利要求32的组合物，其中所述自支撑式可溶性的粘膜粘附性膜适合用于舌下或颊施用。34.一种组合物，其包含：(a)盐酸右美托咪定；并且还包含(b)膜基材，所述膜基材包含：(i)羟丙基纤维素，其具有约40,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约3％至约15％w/w；(ii)羟丙基纤维素，其具有约140,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约3％至约8％w/w；(iii)羟丙基纤维素，其具有约370,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约10％至约50％w/w；和
(iv)聚氧化乙烯，其具有约600,000道尔顿的分子量，其的量为总组合物重量的约40％至约70％w/w。35.根据权利要求34的组合物，其中盐酸右美托咪定以总膜重量的约0.05％至约3％w/w存在。36.根据权利要求34的组合物，其中盐酸右美托咪定以总膜重量的约0.1％至约0.2％w/w存在，具有约40,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约5％w/w存在并且具有约140,000道尔顿的分子量的羟丙基纤维素以总膜重量的约5％w/w存在。37.根据权利要求34的组合物，其中所述组合物包含一种或多种着色剂。38.根据权利要求34的组合物，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度。39.根据权利要求34的组合物，其中所述膜具有约20微米至约200微米的厚度并且覆盖约100mm2至约300mm2的面积(宽度
×
长度)。40.根据权利要求34的组合物，其中所述膜基材具有约60秒至约180秒的崩解时间。41.根据权利要求34的组合物，其中所述膜基材具有约1000g至约2000g的粘膜粘附力。42.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约10微克的量存在。43.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约20微克的量存在。44.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30微克的量存在。45.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约40微克的量存在。46.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约60微克的量存在。47.根据权利要求34的组合物，其用于治疗激越患者的激越，其中所述组合物用于颊施加至激越患者。48.根据权利要求34的组合物，其中所述膜基材在约1分钟至约5分钟内能够完全溶解在口腔粘膜液中。49.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约90微克的量存在。50.根据权利要求34的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约120微克的量存在。51.根据权利要求34的组合物，其中以一个或多个单位施用所述组合物以提供约120微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。52.根据权利要求34的组合物，其中以一个或多个单位施用所述组合物以提供约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。53.根据权利要求34的组合物，其中以一个或多个单位施用所述组合物以提供约120微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。54.根据权利要求34的组合物，其中以一个或多个单位施用所述组合物以提供约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的总每日剂量。
55.一种自支撑式可溶性膜，其包含：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种第一水溶性羟丙基纤维素聚合物，其具有约40,000道尔顿的分子量；(iii)一种或多种第二羟丙基纤维素聚合物，其具有约140,000道尔顿的分子量；(iv)一种或多种第三羟丙基纤维素聚合物，其具有约370,000道尔顿的分子量；和(v)一种或多种药学上可接受的载体；其中具有约40,000道尔顿的分子量的第一水溶性羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约3％至约15％w/w存在；其中具有约140,000道尔顿的分子量的第二羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约3％至约8％w/w存在；其中具有约370,000道尔顿的分子量的第三水溶性羟丙基纤维素聚合物以总膜重量的约10％至约50％w/w存在；其中右美托咪定以总膜重量的约0.05％至约3％重量/重量(w/w)存在，并且其中右美托咪定大体上均匀分布在整个膜中。56.根据权利要求55的膜，其中所述药学上可接受的载体选自由以下组成的组：液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、pH调节剂、渗透增强剂、增塑剂、增量剂、表面活性剂、消泡剂、和着色剂。57.根据权利要求55的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约0.5微克至约200微克的剂量存在。58.根据权利要求55的膜，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约120微克的剂量存在。59.一种自支撑式可溶性膜，其包含：(i)盐酸右美托咪定；(iii)低分子量水溶性聚合物，其具有小于约60,000道尔顿的分子量；(iv)高分子量水溶性聚合物，其具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量；(v)高分子量水溶性聚合物，其具有约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量；和(vi)聚氧化乙烯，其中(iii)、(iv)、(v)和(vi)形成单层膜基材。60.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定以约0.5微克至约200微克的量存在。61.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定以约5微克至约150微克的量存在。62.根据权利要求59的膜，其中盐酸右美托咪定以约10微克至约60微克的量存在。63.根据权利要求59的膜，其中所述低分子量水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量。64.根据权利要求59的膜，其中所述聚氧化乙烯具有约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的分子量。65.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：V卡库马努，F尤卡，CD拉蒂亚，DC汉雷，SD巴纳特，
申请(专利权)人：阿尔克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：