一种增强铁死亡治疗肿瘤敏感性的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种增强铁死亡治疗肿瘤敏感性的组合物及其应用，属于生物医药领域。所述组合物包括有效剂量的丁酸盐和铁死亡诱导剂。通过实验验证了丁酸盐+铁死亡诱导剂治疗可抑制肿瘤生长，降低肿瘤患者GSH的水平、增强肿瘤组织中的脂质过氧化反应，丁酸盐可显著增强铁丝网诱导剂在小鼠模型中的抗肿瘤功能。因此，丁酸盐可增强铁死亡治疗肿瘤敏感性，可提高其在结直肠癌药物疗效中的作用。高其在结直肠癌药物疗效中的作用。高其在结直肠癌药物疗效中的作用。

【技术实现步骤摘要】
一种增强铁死亡治疗肿瘤敏感性的组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，特别是涉及一种增强铁死亡治疗肿瘤敏感性的组合物及其应用。

技术介绍

[0002]细胞铁死亡(Ferroptosis)是近年来发现的一种铁催化的、以细胞膜脂质过氧化物堆积、胞内还原性物质耗竭为主要特征的新型细胞死亡方式，于2012年第一次被提及。目前，已发现多种小分子化合物和纳米制剂具有诱导铁死亡、治疗肿瘤的作用。小分子化合物如Erastin、RSL3、FIN56、HG106、醉茄素A等已在结直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、胶质瘤、乳腺癌的动物肿瘤模型中证实能够促进铁死亡、有效杀伤肿瘤。且临床试验也显示铁死亡治疗肿瘤有较好效果，铁死亡治疗肿瘤临床效果初显，是颇具潜力的抗肿瘤新策略。但部分肿瘤对铁死亡诱导剂的敏感性不足，限制了其在临床的进一步应用，故亟需寻找铁死亡治疗肿瘤的增敏策略。结直肠癌患者肠道内产生短链脂肪酸(SCFAs)菌的丰度及SCFAs的含量均较健康人显著下降，且SCFAs含量下降预示结直肠癌发生风险升高，SCFAs中以丁酸(Butyrate)的生理功能最为重要。但包含Butyrate在内的SCFAs是否影响铁死亡治疗抵抗、以及与铁死亡治疗肿瘤敏感性的关系仍不明晰。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种增强铁死亡治疗肿瘤敏感性的组合物及其应用，以解决上述现有技术存在的问题，明确了丁酸盐与铁死亡治疗肿瘤敏感性的关系，从而为研究Butyrate在提高治疗结直肠癌药物疗效中的作用提供科学依据和指导。r/>[0004]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0005]本专利技术提供一种增强铁死亡或者增强铁死亡治疗肿瘤敏感性的组合物，所述组合物包括丁酸盐和铁死亡诱导剂。
[0006]优选的是，所述铁死亡诱导剂包括Erastin、RSL3和Fin56。
[0007]本专利技术还提供丁酸盐和铁死亡诱导剂在制备提高铁死亡治疗肿瘤敏感性的药物中的应用。
[0008]本专利技术还提供丁酸盐在制备提高铁死亡治疗肿瘤敏感性的药物中的应用。
[0009]本专利技术还提供一种包含丁酸盐和铁死亡诱导剂的产品的应用，所述丁酸盐和铁死亡诱导剂以联合制剂形式用于增强铁死亡治疗肿瘤的敏感性。
[0010]优选的是，所述肿瘤为结直肠癌或肺癌。
[0011]优选的是，所述铁死亡诱导剂包括Erastin、RSL3或Fin56。
[0012]本专利技术公开了以下技术效果：
[0013]本专利技术通过实验验证了：丁酸盐+铁死亡诱导剂联合使用可抑制肿瘤生长，降低肿瘤患者GSH的水平、增强肿瘤组织中的脂质过氧化反应，丁酸盐可显著增强铁死亡诱导剂在小鼠模型中的抗肿瘤功能，因此，本专利技术通过实验明确了丁酸盐与铁死亡治疗肿瘤敏感性
的关系，从而本专利技术为研究丁酸盐在提高治疗结直肠癌药物疗效中的作用提供科学依据和指导。
附图说明
[0014]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0015]图1为代谢组学实验测定结直肠癌患者与健康对照组中的不同短链脂肪酸的含量；
[0016]图2为CCK8试剂检测细胞存活率；A：分析两种药物的组合作用；B：两种药物组合计算建模分析得分情况；C：使用实时细胞分析(RTCA)系统，分析erastin随时间变化对HCT116细胞活力的影响；D：分析丁酸盐和不同诱导剂组合对细胞活性的影响；
[0017]图3为Butyrate和Erastin联合处理RKO和SW620细胞，观察到Butyrate促进铁死亡的作用效果；
[0018]图4为HCT116细胞用丁酸(1mM)预处理，然后用erastin(20μM)处理；通过透射电子显微镜(A)评估线粒体形态；测量细胞内ROS产生(B)、GSH水平(C)和脂质过氧化(D)；
[0019]图5为PI染色观察小鼠CRC细胞的变化；
[0020]图6为丁酸盐补充剂可增强CRC小鼠肿瘤对铁死亡的易感性；(A)给携带HCT116的小鼠施用丁酸盐、erastin或两者，监测肿瘤体积；(B)在实验终点(第24天)后对肿瘤进行拍照和称重；(C)评估肿瘤GSH水平；(D)通过4
‑
HNE染色评估脂质过氧化；(E)AOM/DSS
‑
CRC小鼠被给予丁酸盐、erastin或两者，测量肿瘤结节的大小和数量；评估肿瘤组织中GSH(F)和脂质过氧化(G)的水平；
[0021]图7为APCmin/+model小鼠单独或与丁酸联合施用erastin评估肿瘤相关指标变化；(A)测量肿瘤结节的大小和数量；(B)评估肿瘤组织中的GSH水平；
[0022]图8为丁酸可增强肺癌对铁死亡的敏感性；(A)A549荷瘤小鼠单独或与丁酸盐联合使用erastin；(B)在第22天处死小鼠并称重肿瘤；
[0023]图9为来自AOM/DSS小鼠的CRC类器官用丁酸、Erastin或组合处理，通过MTT法测量类器官活力。
具体实施方式
[0024]现详细说明本专利技术的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本专利技术的限制，而应理解为是对本专利技术的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
[0025]应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本专利技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
[0026]除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本专利技术所述领域的常规
技术人员通常理解的相同含义。虽然本专利技术仅描述了优选的方法和材料，但是在本专利技术的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
[0027]在不背离本专利技术的范围或精神的情况下，可对本专利技术说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本专利技术的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
[0028]关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
[0029]实施例1
[0030]1、人体标本：
[0031]肿瘤标本采集自2021年4月至2021年12月湖州市第一人民医院结直肠癌手术切除患者。切除的肿瘤组织和粪便标本用液氮快速冷冻后保存在
‑
80℃。
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种增强铁死亡或者增强铁死亡治疗肿瘤敏感性的组合物，其特征在于，所述组合物包括丁酸盐和铁死亡诱导剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述铁死亡诱导剂包括Erastin、RSL3或Fin56。3.丁酸盐和铁死亡诱导剂在制备提高铁死亡治疗肿瘤敏感性的药物中的应用。4.丁酸盐在制备提高铁死亡治疗肿瘤敏感性的药物中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖鹏，郭磊，沈舒滢，陈争菊，
申请(专利权)人：杭州博医生物医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：