改善疗法或治疗剂的益处的方法技术

本发明专利技术涉及一种改善疗法或治疗剂对对象的益处的方法。该方法包括向该对象施用降低所述对象的血清IgG分子对Fc受体的结合的试剂；以及随后向所述对象施用所述疗法或所述治疗剂。本发明专利技术还涉及降低对象的致病性自身抗体的效果的方法，该方法包括(a)向该对象施用降低所述对象的血清IgG分子对Fc受体的结合的试剂；以及任选地(b)随后使该对象经受去除内源性自身抗体的治疗。本发明专利技术还涉及用于实施本发明专利技术的方法的试剂盒。明的方法的试剂盒。明的方法的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
改善疗法或治疗剂的益处的方法
本申请为2017年03月14日进入中国国家阶段、申请号201580049441.3、申请日为2015 年07月10日、专利技术名称为“一种方法”的专利技术专利申请的分案申请。


[0001]本专利技术涉及一种改善疗法或治疗剂对对象的益处的方法。该方法包括(a)向该对象施用降低该对象体内血清IgG分子的Fc受体结合的试剂；并且(b)然后向该患者施用所述疗法或所述治疗剂。本专利技术还涉及一种减少对象体内致病性自身抗体的方法，所述方法包括(a)向该对象施用降低该对象体内血清IgG分子的Fc受体结合的试剂；以及任选地 (b)然后使该对象经受去除内源性自身抗体的治疗。本专利技术还涉及用于进行本专利技术的方法的试剂盒。

技术介绍

[0002]抗体是免疫系统的成分，抗体将其他免疫系统成分招募至体内的特定靶点。抗体通过Fab结构域的特异性实现对靶抗原的特异性。抗体通过抗体的可结晶片段(Fc)结构域与免疫细胞表面上表达的Fc受体(FcR)相互作用而招募免疫系统的其他成分。哺乳动物血清中的主要抗体通常是G类免疫球蛋白(IgG)：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。这些抗体结合人 FcR：FcγRI、RγIIa、RγIIb、RγIIIa和FcγRn以及补体Fc受体C1q。IgG分子招募细胞免疫系统的功效收到Fc与FcR的亲和力的影响。抗体的Fc结构域与FcR之间的相互作用对于作为治疗剂施用的抗体的作用以及在各种自身免疫疾病(包括抗体介导的移植排斥)中起致病作用的抗体的作用都是重要的。
专利技术内容
[0003]本专利技术的专利技术人令人惊讶地显示出可以使用一种试剂来完全、快速、暂时并且安全地消除患者的血清中所有或实质上所有的IgG分子对Fc受体的结合。这就创造出一段确定长度的窗口期，在该窗口期内，如果施用了治疗性抗体，它将具有增强的效果，因为它不必与内源性IgG竞争结合Fc受体。因此，在一个实施方式中，该方法可被用来治疗使用治疗性抗体治疗的疾病。
[0004]该确定长度的窗口期也可被用来施用一种疗法，例如器官移植，这种疗法在其他情况下由于患者血清中存在的抗供体IgG抗体的作用而无效。因此，在一个实施方式中，该方法可被用来在器官移植之前对患者进行脱敏。
[0005]因此，本专利技术提供一种改善疗法或治疗剂对对象的益处的方法，该方法包括(a)向该对象施用降低该对象体内血清IgG分子对Fc受体结合的试剂；并且(b)然后向该患者施用所述疗法或所述治疗剂；其中：
[0006]‑
所述试剂的施用量足以消除该对象的血清中存在的所有或实质上所有IgG分子对Fc受体的结合；并且
[0007]‑
步骤(a)和步骤(b)以足以使该对象血清中存在的实质上所有IgG分子对Fc受体
(0
‑
24h)，第二部分以天显示(7
‑
64天)。
[0022]图6.IdeS对人血清的体外滴定。健康人体的血清样品被用作IdeS的底物并使用 ELISA滴定(n＝20；误差棒：均值
±
SEM)。在体外，最高剂量组(0.24mg/kg BW IdeS)对应约6mg/L IdeS，0.12mg/kg BW对应3mg/L，0.04mg/kg BW对应1mg/L，0.01mg/kg BW对应0.2mg/ L IdeS。结果以y轴上的剩余IgG百分数与每个对象的起始值的关系给出。IdeS剂量(mg/L) 在x轴上显示。
[0023]图7.抗原特异性药效动力学。使用抗原混合物(白喉、百日咳、破伤风、脊髓灰质炎和乙型流感嗜血杆菌)检测0.24mg/kg BW组的人血清样品(n＝4)中IgG的存在。结果以y轴上的剩余IgG百分数与每个对象的起始值的关系给出。为了能够看清IgG的早期快速的降解和恢复情况，x轴被一分为二。第一部分的时间以小时显示(0
‑
24h)，第二部分以天显示(7
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64天)。
[0024]图8.IdeS给药的对象的血清显示受损的细胞吞噬能力。以吞噬至少一个荧光小珠的效应细胞的百分数测定人血清IgG的调理能力(opsonizing capacity)。A)0.24mg/kg BWIdeS给药之前及给药24h后vs.安慰剂处理的对象。每个个体的给药前细胞吞噬水平被设定为100％，背景为不存在血清时小珠的自发摄取，IdeS组中n＝4，安慰剂组中n＝2。B)显示了 0.24mg/kg BW组的一个代表性对象在不同时间的(给药前、2h、6h、24h、48h、4天、7天和14 天)血清的吞噬能力动力学。不存在IgG时小珠的自发摄取以空心方框表示。P值利用Mann
‑ꢀ
Whitney计算，***＝P＜0.01。
[0025]图9.在研亢之前以及整个研亢中测定抗IdeS抗体的含量。使用IdeS特异性CAP
‑ꢀ
FEIA(ImmunoCAP)试验(Thermo Fisher Scientific)中250仪器上分析人血清样品。 IgG的定量下限(LLOQ)是2mg/L。A)来自130个人供体(参考)的样品被与本研亢中筛选的78 个健康男性对象(筛选)比较。突出显示的线条表示参考组的中值(6.1mg/L)和筛选组的中值(10.6mg/L)。B)0.12和0.24mg/kg组(n＝8，误差棒：均值
±
SEM)的平均值的抗IdeS IgG水平的动力学。在14天之前看不出任何对象的抗IdeS IgG的增加。不同组在第14天C)和第182 天D)的抗IdeS IgG水平。线条表示每组的平均水平。P值通过Kruskal
‑
Wallis、单因素ANOVA 比较和Dunn
’
s多因素比较计算得出，*＝P＜0.05，**＝P＜0.02。
[0026]图10.来自二十个被测试供体(健康志愿者和5期CKD患者)的血清中的IdeS效力。使用ELISA测定用不同浓度IdeS处理人血清后的剩余IgG。图中显示单个人体血清的S型剂量
‑
响应曲线，其中剩余IgG(mg/ml)被相对IdeS剂量(g/L)绘制曲线。计算出的MABEL (0.0031g/L)和MED(0.025g/L)显示在图中(蓝黑色线条)。所选择的患者血清P02、P04、P07、 P08和P09以不同颜色显示。
[0027]图11.IdeS对敏化患者P02号的血清中抗HLA IgG的效力。图表显示在模拟(蓝色) 和IdeS(红色)处理后(上图)MHC I类分子(A，B和C)以及(下图)MHC II类分子(DP，DQ和DR) 的相对于单个抗原的MFI(原始值)。MFI：平均荧光强度。
[0028]图12、13、14、15与图11相同，分别测定敏化患者P04、P07、P08和P09。
[0029]图16.以对象503和504的血清染色(10μl非DTT处理)的Balb/c脾细胞(门P1)，血清采集于给药前(黑色)、给予IdeS或安慰剂后24h(红色)、48h(绿色)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改善疗法或治疗剂对对象的益处的方法，所述方法包括(a)向所述对象施用降低所述对象的血清IgG分子对Fc受体的结合的试剂；以及(b)随后向所述对象施用所述疗法或所述治疗剂；其中：
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所述疗法是器官移植或所述治疗剂是抗体；
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所施用的所述试剂的量足以消除所述对象的血清中实质上所有IgG分子对Fc受体的结合；并且
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步骤(a)和步骤(b)以足以让所述对象的血清中存在的实质上所有IgG分子对Fc受体的结合被消除的时间间隔隔开。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述试剂选自：(i)具有IgG半胱氨酸蛋白酶活性的蛋白质；或(ii)具有IgG内切糖苷酶活性的蛋白质。3.根据权利要求2所述的方法，其中：(i)具有IgG半胱氨酸蛋白酶活性的蛋白质是来自例如化脓性链球菌的链球菌的IgG半胱氨酸蛋白酶，任选地，其中所述蛋白质是IdeS或MAC2；或者(ii)具有IgG内切糖苷酶活性的蛋白质是来自链球菌、假结核棒状杆菌、粪肠球菌或脑膜脓毒性菌的IgG内切糖苷酶，所述链球菌例如是化脓性链球菌、马链球菌或兽疫链球菌，任选地，其中所述蛋白质是EndoS、CP40、EndoE或EndoF2。4.根据权利要求2所述的方法，其中(i)具有IgG半胱氨酸蛋白酶活性的蛋白质是包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成的蛋白质，或其具有IgG半胱氨酸蛋白酶活性的片段或变体；或(ii)具有IgG内切糖苷酶活性的蛋白质是SEQ ID NO:2的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成的蛋白质，或其具有IgG内切糖苷酶活性的片段或变体。5.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中所述试剂通过静脉输液施用，并且/或者所施用的所述试剂的量为0.01mg/kg BW至2mg/kg BW、0.04至2mg/kg BW、0.12mg/kg BW 至2mg/kg BW、0.24mg/kg BW至2mg/kg BW或1mg/kg BW至2mg/kg BW。6.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中：
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步骤(a)和(b)之间的时间间隔的下限选自：至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少4小时、至少5小时或至少6小时；并且
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步骤(a)和(b)之间的时间间隔的上限选自：最多21天、最多18天、最多14天、最多13天、最多12天、最多11天、最多10天、最多9天、最多8天、最多7天、最多6天、最多5天、最多4天、最多3天、最多2天、最多24小时、最多18小时、最多12小时、最多10小时、最多8小时、最多7小时或最多6小时。7.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中步骤(a)和(b)之间的时间间隔为30分钟至1小时、30分钟至2小时、30分钟至3小时、30分钟至4小时、30分钟至5小时、30分钟至6小时、1至2小时、1至3小时、1至4小时、1至5小时、1至6小时、2至3小时、2至4小时、2至5小时、2至6小时、3至4小时、3至5小时、3至6小时、4至5小时、4至6小时或5至6小时。8.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中所述治疗剂是被施用以用来治疗癌症或另一种疾病的抗体，任选地，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、食管癌、甲状腺癌，淋巴瘤、皮肤
vedotin、Pintumomab、Placulumab、Polatuzumab vedotin、Ponezumab、Priliximab、Pritoxaximab、Pritumumab、PRO 140、Quilizumab、Racotumomab、Radretumab、Rafivirumab、Ramucirumab、Ranibizumab,Raxibacumab、Regavirumab、Reslizumab、Rilotumumab、Rituximab、Robatumumab、Roledumab、Romosozumab、Rontalizumab、Rovelizumab、Ruplizumab、Samalizumab、Sarilumab、Satumomab pendetide、Secukinumab、Seribantumab、Setoxaximab、Sevirumab、Sibrotuzumab、Sifalimumab、Siltuximab、Simtuzumab、Siplizumab、Sirukumab、Solanezumab、Solitomab、Sonepcizumab、Sontuzumab、Stamulumab、Sulesomab、Suvizumab、Tabalumab、Tacatuzumab tetraxetan、Tadocizumab、Talizumab、Tanezumab、Taplitumomab paptox、Tefibazumab、Telimomab aritox、Tenatumomab、Teneliximab、Teplizumab...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安，
申请(专利权)人：汉莎生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：