【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多特异性抗密蛋白
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18.2构建体及其用途
序列表以ASCII文本文件提交
[0001]以下以ASCII文本文件提交的内容通过援引以其全文并入本文:计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名:759892000540SEQLIST.TXT,记录日期:2020年1月17日,大小:149KB)。
[0002]本申请涉及与密蛋白
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18同种型2(CLDN18.2)结合的多特异性分子(例如,抗CLDN18.2/抗PD
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L1双特异性抗体)、其制造方法和用途,该用途包括治疗疾病或病症。
技术介绍
[0003]密蛋白是紧密连接膜蛋白家族,其在上皮细胞和内皮细胞中表达并形成决定紧密连接渗透性的细胞旁屏障和孔。密蛋白18同种型2(CLDN18.2),密蛋白18蛋白的剪接变体,是在短寿命的分化胃上皮细胞上表达的胃谱系抗原。通常,CLDN18.2的表达在其他健康人组织中未能检测到。然而,CLDN18.2在多种人癌症(包括胃食管癌和胰腺癌)中以显著水平异位表达(Sahin等人(2 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多特异性构建体,该多特异性构建体包含a)与密蛋白
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18同种型2(“CLDN18.2”)特异性结合的第一抗体部分;和b)与PD
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L1特异性结合的第二抗体部分。2.如权利要求1所述的多特异性构建体,其中该第一抗体部分包含全长抗体,该全长抗体包含两条重链和两条轻链。3.如权利要求1或权利要求2所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分包含与PD
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L1结合的单域抗体。4.如权利要求2或权利要求3所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分与该全长抗体的一条或两条重链融合。5.如权利要求4所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分与该全长抗体的一条或两条重链的N末端融合。6.如权利要求4所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分与该全长抗体的一条或两条重链的C末端融合。7.如权利要求2或权利要求3所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分与该全长抗体的一条或两条轻链融合。8.如权利要求7所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分与该全长抗体的一条或两条轻链的N末端融合。9.如权利要求7所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分与该全长抗体的一条或两条轻链的C末端融合。10.如权利要求2
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9中任一项所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分与该全长抗体经由接头融合。11.如权利要求10所述的多特异性构建体,其中该接头是肽接头。12.如权利要求11所述的多特异性构建体,其中该肽接头的长度为约四至约二十个氨基酸。13.如权利要求10
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12中任一项所述的多特异性构建体,其中该接头是可切割的接头。14.如权利要求10
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12中任一项所述的多特异性构建体,其中该接头是不可切割的接头。15.如权利要求10
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12中任一项所述的多特异性构建体,其中该接头是GS接头。16.如权利要求10
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12中任一项所述的多特异性构建体,其中该接头包含源自IgG铰链区的经修饰的序列。17.如权利要求10
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16中任一项所述的多特异性构建体,其中该接头具有选自由SEQ ID NO:72
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80组成的组的氨基酸序列。18.如权利要求17所述的多特异性构建体,其中该接头具有选自由SEQ ID NO:72
‑
77组成的组的氨基酸序列。19.如权利要求1
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18中任一项所述的多特异性构建体,其中该CLDN18.2是人CLDN18.2。20.如权利要求1
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19中任一项所述的多特异性构建体,其中该第一抗体部分包含:a)HC
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CDR1、HC
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CDR2、和HC
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CDR3,其分别包含具有SEQ ID NO:7所示的序列的重链可变区(V
H
)内的CDR1、CDR2、和CDR3的氨基酸序列;和b)LC
‑
CDR1、LC
‑
CDR2、和LC
‑
CDR3,其分别包含具有SEQ ID NO:8所示的序列的轻链可变区(V
L
)内的CDR1、CDR2、和CDR3的氨基酸序列。
21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的多特异性构建体,其中该第一抗体部分包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
),其中:a)该V
H
包含:i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HC
‑
CDR1,ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HC
‑
CDR2,和iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HC
‑
CDR3;并且b)该V
L
包含:i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的LC
‑
CDR1,ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LC
‑
CDR2,和iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LC
‑
CDR3。22.如权利要求20或权利要求21所述的多特异性构建体,其中该V
H
包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:7具有至少约80%序列同一性的其变体;和/或该V
L
包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:8具有至少约80%序列同一性的其变体。23.如权利要求1
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22中任一项所述的多特异性构建体,其中该PD
‑
L1是人PD
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L1。24.如权利要求1
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23中任一项所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分包含含有sdAb
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CDR1、sdAb
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CDR2、和sdAb
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CDR3的单域抗体(sdAb),该sdAb
‑
CDR1、sdAb
‑
CDR2、和sdAb
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CDR3分别包含单个单体可变抗体结构域内的CDR1、CDR2、和CDR3的氨基酸序列,该单个单体可变抗体结构域具有SEQ ID NO:22
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24中任一个所示的氨基酸序列。25.如权利要求1
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24中任一项所述的多特异性构建体,其中该第二抗体部分包含单域抗体(sdAb),该单域抗体包含:a)含有SEQ ID NO:15或19的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR1;b)含有SEQ ID NO:16、18或20的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR2;和c)含有SEQ ID NO:17或21的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR3。26.如权利要求25所述的多特异性构建体,其中该单域抗体包含:a)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR1、含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR2、和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR3;b)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR1、含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR2、和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR3;或c)含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR1、含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR2、和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR3。27.如权利要求24
‑
26中任一项所述的多特异性构建体,其中该单域抗体包含SEQ ID NO:22
‑
24中任一个的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:22
‑
24中任一个具有至少约80%序列同一性的其变体。28.如权利要求2
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27中任一项所述的多特异性构建体,其中:1)该全长抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
),其中:a)该V
H
包含:i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HC
‑
CDR1,ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HC
‑
CDR2,和iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HC
‑
CDR3;并且b)该V
L
包含:i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的LC
‑
CDR1,ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LC
‑
CDR2,和iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LC
‑
CDR3;并且
NO:16的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR2、和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的sdAb
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CDR3,其中该第二抗体与该全长抗体的两条轻链的C末端经由接头融合,该接头包含SEQ ID NO:79的序列;9)该第二抗体部分包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR1、含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR2、和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR3,其中该第二抗体与该全长抗体的两条轻链的C末端经由接头融合,该接头包含SEQ ID NO:80的序列;10)该第二抗体部分包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR1、含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的sdAb
‑
CDR2、和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的sdAb
‑<...
【专利技术属性】
技术研发人员:李中道,殷刘松,周铁林,方卓,金夷,
申请(专利权)人:南京金斯瑞生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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