一类具有抗肺癌作用的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类具有抗肺癌作用的化合物及其制备方法和应用，该化合物将含有多重键(双键或三键)的配体引入顺铂形成前药，改善顺铂的药物吸收，同时发挥顺铂和多重键配体的协同作用，增强药物治疗肺癌的效果，部分化合物对顺铂耐药A549细胞的抑制能力明显高于药物顺铂。顺铂。

【技术实现步骤摘要】
一类具有抗肺癌作用的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体涉及一类具有抗肺癌作用的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肺癌是全球发病高居第二的癌症，对人类健康有巨大威胁，铂类药物是非常重要的抗肺癌药物。据悉，铂类药物表现出与传统有机药物完全不同的作用机制和动力学，即顺铂在细胞分裂过程中可与细胞核内的DNA形成交联或引起DNA内部交联以抑制细胞分裂，以此达到抗肿瘤的目的。因此，顺铂于1978年被FDA批准用于临床治疗各种癌症，该药对肺癌、膀胱癌、睾丸癌、早期卵巢癌、头颈癌和乳腺癌有很好的疗效。然而，随着铂类药物的广泛应用，该类药物的耐药性和全身毒副作用也不可忽视。而且现有的铂类药物不能很好地区分癌细胞和正常细胞，导致生物利用度低，并诱发一系列全身毒性。因此，开发新的铂类药物是当今研究的热点。
[0003]近年来，四价铂[Pt(IV)]类前药物因其优异的抗肿瘤疗效而受到广泛关注，这种前药是在二价铂[Pt(II)]药物的基础上通过引入轴向配体形成的，四价铂前药通常比相应的二价铂类药物表现出更好的抗肿瘤潜力。另外，在过去的二十年里针对EGFR和BTK的不可逆抑制剂取得了前所未有的成功，这些抑制剂的核心是结构中的不饱和键(双键和三键)可以与靶蛋白的半胱氨酸发生反应，形成不可逆的共价加合物。

技术实现思路

[0004]针对上述现有技术，本专利技术提供一类具有抗肺癌作用的化合物及其制备方法和应用，以解决现有铂类药物存在的耐药性、全身毒副作用等问题。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：一类具有抗肺癌作用的化合物，化合物的结构式为
[0006][0007]其中，R1和R2均为吸电子基团。
[0008]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0009]进一步，R1和R2分别独立的为
[0010]进一步，R1和R2相同。
[0011]本专利技术还提供了上述具有抗肺癌作用的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)将如式I所示化合物溶于有机溶剂中，再加入碱，于室温下搅拌反应0.4～0.6h，再逐滴加入1
‑
溴
‑2‑
丁炔或3
‑
溴丙烯并于室温下搅拌过夜，其后依次进行萃取、洗涤、干燥、纯化处理，得如式II所示化合物；
[0013][0014]其中，R3为
[0015](2)将如式II所示化合物溶于有机溶剂中，再加入三氟乙酸，室温下搅拌反应3～5h，其后依次进行浓缩、碱化、分液、洗涤、纯化处理，得如式III所示化合物；
[0016][0017](3)将如式III所示化合物溶于有机溶剂中，再加入环戊二酸酐，室温下搅拌过夜，其后依次进行浓缩、过滤、洗涤、干燥处理，得如式IV所示化合物；
[0018][0019](4)将如式IV所示化合物溶于有机溶剂中，再加入2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐和三乙胺，室温下搅拌反应0.4～0.6h，其后加入二羟基二氯二氨铂，再于避光、室温下搅拌反应两天，其后浓缩、纯化，即得。
[0020]进一步，步骤(1)中如式I所示化合物、碱、1
‑
溴
‑2‑
丁炔或3
‑
溴丙烯的摩尔比为9～11：12～14：11～13；步骤(1)中纯化为柱层析，所用试剂为体积比为1：6～20的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。
[0021]进一步，步骤(2)中如式II所示化合物与三氟乙酸的用量比为8mmol：3～5mL；步骤(2)中纯化为柱层析，所用试剂为体积比为1：4～9的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。
[0022]进一步，步骤(2)中如式II所示化合物与三氟乙酸的用量比为8mmol：3～5mL；步骤(2)中纯化为柱层析，所用试剂为体积比为1：4～9的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。
[0023]进一步，步骤(3)中如式III所示化合物和环戊二酸酐的摩尔比为2～4：3。
[0024]进一步，步骤(4)中如式IV所示化合物、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐、三乙胺和二羟基二氯二氨铂的摩尔比为0.7～0.8：0.7～0.8：0.7～0.8：0.2～0.4；步骤(4)中纯化为柱层析，所用试剂为体积比为1：9～99的甲醇和二氯甲烷的混合溶液。
[0025]进一步，二羟基二氯二氨铂由以下步骤制得：二羟基二氯二氨铂由以下步骤制得：在室温下，向顺铂的水溶液中滴加H2O2，再于50～70℃搅拌3～5h，其后过滤，滤液于0～4℃
重结晶、过滤，再洗涤、干燥，即得。
[0026]本专利技术还提供了上述具有抗肺癌作用的化合物在制备抗肺癌药物中的应用。
[0027]本专利技术的有益效果是：
[0028]1、本专利技术将含有多重键(双键或三键)的配体引入顺铂形成前药，改善顺铂的药物吸收，同时发挥顺铂和多重键配体的协同作用，增强药物治疗肺癌的效果，部分化合物对顺铂耐药A549细胞的抑制能力明显高于药物顺铂。
[0029]2、产生顺铂耐药的原因与含半胱氨酸的谷胱甘肽的解毒作用密切相关，引入多重键配体作为Pt(IV)前药的轴向配体，有助于增强药物对靶蛋白的作用，增加吸收并减少副作用，增强铂类药物对实体瘤特别是肺癌的治疗效果。
附图说明
[0030]图1为化合物16、28抑制肺癌细胞克隆形成的结果图；
[0031]图2为化合物16、28促进细胞凋亡的结果图；
[0032]图3为化合物16、28促进凋亡蛋白表达的结果图；
[0033]图4、5为化合物16、28抑制肺癌A549细胞皮下肿瘤生长的结果图
[0034]图6为本专利技术的合成流程图；
[0035]图7、8为本专利技术制备的化合物15的氢谱、碳谱图；
[0036]图9、10为本专利技术制备的化合物16的氢谱、碳谱图；
[0037]图11、12为本专利技术制备的化合物17的氢谱、碳谱图；
[0038]图13、14为本专利技术制备的化合物27的氢谱、碳谱图；
[0039]图15、16为本专利技术制备的化合物28的氢谱、碳谱图；
[0040]图17、18为本专利技术制备的化合物29的氢谱、碳谱图。
具体实施方式
[0041]下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。
[0042]实施例1
[0043]一种具有抗肺癌作用的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0044](1)在室温下，向10.0mmol 2
‑
(BOC
‑
氨甲基)苯酚的无水N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液(15mL)中加入13.0mmol Cs2CO3并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类具有抗肺癌作用的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为：其中，R1和R2均为吸电子基团。2.根据权利要求1所述的具有抗肺癌作用的化合物，其特征在于：所述R1和R2分别独立的为3.根据权利要求2所述的具有抗肺癌作用的化合物，其特征在于：所述R1和R2相同。4.根据权利要求1～3任一项所述的具有抗肺癌作用的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将如式I所示化合物溶于有机溶剂中，再加入碱，于室温下搅拌反应0.4～0.6h，再逐滴加入1
‑
溴
‑2‑
丁炔或3
‑
溴丙烯并于室温下搅拌过夜，其后依次进行萃取、洗涤、干燥、纯化处理，得如式II所示化合物；其中，R3为(2)将如式II所示化合物溶于有机溶剂中，再加入三氟乙酸，室温下搅拌反应3～5h，其后依次进行浓缩、碱化、分液、洗涤、纯化处理，得如式III所示化合物；(3)将如式III所示化合物溶于有机溶剂中，再加入环戊二酸酐，室温下搅拌过夜，其后依次进行浓缩、过滤、洗涤、干燥处理，得如式IV所示化合物；(4)将如式IV所示化合物溶于有机溶剂中，再加入2
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(7
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氮杂苯并三氮唑)
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N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸盐和三乙胺，室温下搅拌反应0.4～0.6h，其后加入二羟基二氯二氨铂，再于避光、室温下搅拌反应两天，其后浓缩、纯化，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：方波，胡春生，赫佳馨，秦媛媛，谭娜，周新贵，胡馨丹，孟江平，
申请(专利权)人：重庆文理学院，
类型：发明
国别省市：