一种具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。该配合物由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小分子而言，增强了其穿透细菌细胞膜的能力以及滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而使其生物活性更高。经试验证明，本发明专利技术的具有HPV阳转阴功能的钌多吡啶配合物可以有效的抑制HPV病毒，实现HPV病毒感染阳转阴。并且能有效的抑制金黄色葡萄球菌的生长，没有诱导金黄色葡萄球菌的耐药性倾向。由此可见，本发明专利技术提供的具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物在抑制病毒以及抑菌方面有一定的潜力。病毒以及抑菌方面有一定的潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于抗菌抗病毒医药
，具体涉及一种具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前学术界已经公认HPV感染是导致宫颈癌发生最主要的因素。HPV16病毒作为高危型致癌病毒，在宫颈癌的发生中其重要作用。永生化宫颈上皮细胞(H8细胞)是中国妇女正常宫颈上皮细胞在体外转染了HPV16E6、E7基因后转变成的永生化细胞株，因此H8细胞作为一种癌前状态的细胞对药物在对HPV16病毒的作用及对研发相应的抗HPV病毒制剂和预防、治疗宫颈癌具有重要的意义。
[0003]金黄色葡萄球菌(S.aureus)是临床上感染性疾病最常见的一种病原菌，可引起皮肤软组织、血液系统和下呼吸道等多个部位的感染，从而导致一系列疾病，例如心包炎、伪膜性肠炎、肺炎和败血症等。而近年来，由于耐药性菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，其对许多抗生素具有严重的抗药性，从而导致该类感染的治疗越发艰难。
[0004]细菌耐药性(Resistance to Drug)又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。为了保持抗生素的有效性，应重视其合理使用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是解决现有技术的不足，提供一种具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物及其制备方法，具体采用以下的技术方案：
[0006]一种具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物，所述配合物具有式I所示的结构：
[0007][0008]其中，选自以下任一结构：
[0009][0010]优选地，所述配合物具有Ru
‑
1、Ru
‑
2或Ru
‑
3所示的结构：
[0011][0012]本专利技术的具有HPV阳转阴功能的钌多吡啶配合物可以靶向识别HPV病毒的DNA，在识别到HPV病毒的DNA之后，可以通过特定的作用机制，破坏病毒的DNA，从而达到抑制 HPV病毒感染。钌多吡啶配合物包含金属离子，带有电荷，而带正电的有机分子链与细菌细胞膜表面的阴离子相结合，从而破坏了微生物的细胞膜组成，使细胞内物质泄露，导致菌体死亡。由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小分子而言，增强了其穿透细菌细胞膜的能力以及滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而使其生物活性更高。经实验证明，本专利技术的具有HPV阳转阴功能的钌多吡啶配合物对 HPV16的抑制HC50为282.9nm，在浓度为0.5μg/mL时对HPV16细胞H8的抑制率约为 58.32％。在3.0
‑
25.0μg/mL能有效的抑制金黄色葡萄球菌的生长，没有诱导金黄色葡萄球菌的耐药性倾向；并且，与具有同一母核的对比例配合物相比，其抗金黄色葡萄球菌性能更佳。
[0013]本专利技术还提供了上述钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0014](1)在氩气条件下，将式
Ⅰ‑
a结构的化合物与式
Ⅰ‑
b结构的化合物在乙腈中加热回流，冷却至室温后，萃取分离，合并有机相，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式
Ⅰ‑
c结构
的中间体；
[0015](2)将式
Ⅰ‑
c结构的中间体、式
Ⅰ‑
d结构的化合物于乙醇溶剂中加热回流反应，待反应完全后，用水稀释并用浓氨水中和，离心干燥，提纯，得到式
Ⅰ‑
e结构的主配体；
[0016](3)式
Ⅰ‑
e结构的主配体与式
Ⅰ‑
f结构的化合物、式
Ⅰ‑
g结构的化合物或式
Ⅰ‑
h结构的化合物进行反应，提纯，得到式Ⅰ所示的钌多吡啶配合物；
[0017][0018]其中，所述步骤(1)中，式
Ⅰ‑
a结构的化合物与式
Ⅰ‑
b结构的化合物的摩尔比为1:6。所述步骤(2)中的提纯是在硅胶层析柱上用乙腈/硝酸钾水溶液＝2：1的洗脱剂洗脱提纯；所述步骤(4)中的提纯是在硅胶层析柱上用乙醇/水＝3：1的洗脱剂洗脱提纯。
[0019]上述的多吡啶钌配合物能够用于制备抑制HPV16型病毒药物和抑制金黄色葡萄球菌药物中。
[0020]本专利技术的有益效果为：本专利技术的具有HPV阳转阴功能的钌多吡啶配合物可以靶向识别H PV病毒的DNA，从而达到抑制HPV病毒感染的作用。由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小分子而言，增强了其穿透细菌细胞膜的能力以及滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而使其生物活性更高。经实验证明，本专利技术的具有HPV阳转阴功能的钌多吡啶配合物对HPV16的抑制HC50为282.9nm，在浓度为0.5 μg/mL时对HPV16细胞H8的抑制率约为58.32％。在3.0
‑
25.0μg/mL能有效的抑制金黄色葡萄球菌的生长，没有诱导金黄色葡萄球菌的耐药性倾向；并且，与具有同一母核的对比例配合物相比，其抗金黄色葡萄球菌性能更佳。由此可见，本专利技术提供的具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物在抑制病毒以及抑菌方面有一定的潜力。
附图说明
[0021]图1所示为本专利技术配合物的反应路线图；
[0022]图2所示为本专利技术配合物Ru
‑
3各组别浓度与抑制率拟合曲线的结果；
[0023]图3所示为本专利技术配合物Ru
‑
3处理H8细胞后的细胞凋亡检测图；
[0024]图4所示为本专利技术配合物Ru
‑
1～Ru
‑
3对金黄色葡萄球菌的MIC测定图；
[0025]图5所示为本专利技术配合物Ru
‑
3与对比例对金黄色葡萄球菌的MIC差异性对比；
[0026]图6所示为本专利技术配合物Ru
‑
3不诱导金黄色葡萄球菌产生耐药性的实验。
具体实施方式
[0027]以下将结合实施例和附图对本专利技术的构思及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本专利技术的目的、方案和效果。
[0028]实施例1：
[0029](1)制备中间体式
Ⅰ‑
c：
[0030]将4
‑
(4
‑
溴丁氧基)苯甲醛(0.35g，1.36mmol)，吗啉(0.532mL，6.12mmol)，K I(22.6mg，0.14mmol)，K2CO3(0.752g，5.44mmol)在CH3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有HPV阳转阴及抑菌功能的钌多吡啶配合物，其特征在于，所述配合物具有式I所示的结构：其中，选自以下任一结构：2.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，所述配合物具有Ru
‑
1、Ru
‑
2或Ru
‑
3所示的结构：3.一种权利要求1或2所述的钌多吡啶配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在氩气条件下，将式
Ⅰ‑
a结构的化合物与式
Ⅰ‑
b结构的化合物在乙腈中加热回流，冷
却至室温后，萃取分离，合并有机相，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式
Ⅰ‑
c结构的中间体；(2)将式
Ⅰ‑
c结构的中间体、式
Ⅰ‑
d结构的化合物于乙醇溶剂中加热回流反应，待反应完全后，用水稀释并用浓氨水中和，离心干燥，提纯，得到式
Ⅰ‑

【专利技术属性】
技术研发人员：汪雪蓉，黄紫莹，王佩，廖周羽吉，李海军，罗伟洁，
申请(专利权)人：江西赣江新区优朵医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：