一种联苯类奥司他韦衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种联苯类奥司他韦衍生物及其制备方法和应用，所述的衍生物具有通式I所示的结构。本发明专利技术还提供了上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备抗流感药物中的应用。感药物中的应用。感药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种联苯类奥司他韦衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种联苯类奥司他韦衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的一种呼吸道传染病，每年可导致约50万人死亡，而流感大流行更是会给人类社会带来灾难性的破坏。尽管目前已有近十种小分子药物获批用于治疗流感，但是在流感病毒感染过程中，由于抗原漂移/转移、基因适应性突变和重组等因素产生的耐药性，大大削弱了这些上市药物的疗效，因此研发新一代抗流感药物一直是该领域的研究热点。
[0003]神经氨酸酶是流感病毒的一种表面糖蛋白，在子代病毒的释放过程中发挥着关键作用，是抗流感药物设计的重要靶点。目前临床治疗流感的首选药物磷酸奥司他韦(oseltamivirphosphate)就是一种神经氨酸酶抑制剂，然而该药物饱受耐药性问题的困扰，特别是临床最常见的NA
‑
H274Y耐药突变株使其基本丧失了原有的疗效，因此开发新型、高效、抗耐药的神经氨酸酶抑制剂具有十分重要的意义。目前已发现的甲型流感病毒神经氨酸酶依据其一级结构序列和进化关系可分为两组：第一组(Group
‑
1)包括N1、N4、N5和N8，第二组(Group
‑ꢀ
2)包括N2、N3、N6、N7和N9。研究发现，第一组神经氨酸酶的活性中心附近存在一个体积约为的空腔—150
‑
腔，该空腔与活性中心直接连通，可以作为药物设计的辅助结合位点。值得注意的是，奥司他韦与神经氨酸酶的共晶结构显示，奥司他韦的C
‑
5位氨基正对着150
‑
腔。因此，通过该位点对奥司他韦的化学结构进行修饰，以增强小分子与150
‑
腔的结合力，是发现高活性、高选择性及高抗耐药性的新型神经氨酸酶抑制剂的有效途径。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种可以靶向150
‑
腔的联苯类奥司他韦衍生物及其制备方法，本专利技术还提供了该类化合物的抗流感活性结果及其用途。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]一、联苯类奥司他韦衍生物
[0007]本专利技术的联苯类奥司他韦衍生物，或其药学上可接受的盐，具有如下通式I所示的结构：
[0008][0009]其中，
[0010]R为卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、羧基、乙酰氨基、氨基、羟甲基、C1‑
C
12
烷基、 C1‑
C
12
烷氧基、部分或全部氟取代的C1‑
C3烷基、C3‑
C
12
环烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的六元杂环、取代或未取代的五元杂环，所述的苯基、六元杂环、五元杂环上的取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1‑
C6的烷基、C1‑
C3的烷氧基、部分或全部氟取代的C1‑
C3烷基。
[0011]根据本专利技术优选的，R为卤素、甲基、硝基、甲氧基、羟基、三氟甲基、氰基、酯基、羧基、乙酰氨基、羟甲基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基。
[0012]根据本专利技术进一步优选的联苯类奥司他韦衍生物，是下列之一：
[0013][0014][0015]二、联苯类奥司他韦衍生物的制备方法
[0016]本专利技术联苯类奥司他韦衍生物的制备方法，以取代的间溴苯甲醛和苯硼酸为起始原料，在四(三苯基膦)钯的催化下发生Suzuki偶联反应得到中间体A，随后与磷酸奥司他韦发生 Borch还原反应制得中间体B，最后B在氢氧化钠水溶液中发生水解反应并经稀盐酸酸化得目标化合物；
[0017]反应路线如下：
[0018][0019]反应试剂与反应条件：i)碳酸钾，四(三苯基膦)钯，二甲基亚砜，N2保护，回流；ii) 磷酸奥司他韦，氰基硼氢化钠，甲醇，室温；iii)4M氢氧化钠溶液，甲醇，室温，3M盐酸溶液酸化；
[0020]其中，R同上述通式I所示：
[0021]所述的取代的间溴苯甲醛为卤素取代的间溴苯甲醛、硝基取代的间溴苯甲醛、羟基取代的间溴苯甲醛、氰基取代的间溴苯甲醛、酯基取代的间溴苯甲醛、乙酰氨基取代的间溴苯甲醛、氨基取代的间溴苯甲醛、羟甲基取代的间溴苯甲醛、C1‑
C
12
烷基取代的间溴苯甲醛、C1‑ꢀ
C
12
烷氧基取代的间溴苯甲醛、部分或全部氟取代的C1‑
C3烷基取代的间溴苯甲醛、C3‑
C
12
环烷氧基取代的间溴苯甲醛、取代或未取代的苯基、五元杂环和六元杂环取代的间溴苯甲醛。
[0022]本专利技术所述的室温为20
‑
30℃。
[0023]优选的，本专利技术联苯类奥司他韦衍生物的制备方法，具体步骤如下：
[0024](1)将3.0mmol苯硼酸溶于20mL DMSO中，然后依次加入3.0mmol取代的3
‑
溴苯甲醛，13.5mmol K2CO3和催化量的四(三苯基膦)钯，将反应液在120℃和氮气保护下搅拌12小时。反应完毕后，冷却反应液至室温，加入100mL饱和氯化钠溶液，然后用乙酸乙酯50mL
×
3萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，将滤液蒸干得白色粉末状固体或透明油状物A，不经纯化直接进行下一步；
[0025](2)将2.0mmol磷酸奥司他韦和2.4mmol A溶于30mL甲醇中，室温下搅拌30分钟，然后加入5.0mmol氰基硼氢化钠，在室温下继续搅拌6小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，然后向残余物中加入30mL饱和氯化钠溶液和10mL饱和碳酸钠溶液。将混合液用乙酸乙酯3
×
30mL萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，将滤液蒸干得白色粉末状中间体B，不经纯化直接进行下一步；
[0026](3)向1mmol中间体B的10mL甲醇溶液中滴加4M的氢氧化钠水溶液至pH为14，然后将反应液在室温下搅拌2小时。TLC检测反应完毕后，减压除去大部分甲醇，将剩余的悬浊液溶于30mL水中，并在磁力搅拌下滴加3M的稀盐酸将pH调至2
‑
3，此过程中有大量白色固体析出，抽滤、洗涤滤饼、干燥得通式I目标化合物。
[0027]三、联苯类奥司他韦衍生物的应用
[0028]活性测试结果表明，上述联苯类奥司他韦衍生物是一系列结构新颖的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，大部分化合物同时具有显著的抑酶活性及细胞水平的抗流感病毒活性，其中化合物C2和C5活性最优，C2对H1N1
‑
NA、H5N1
‑
NA和H5N8
‑
NA的抑制活性分别是奥司他韦活性形式OSC的85倍、51倍和39倍，C5对这三种亚型NA的抑制活性分别是OSC的30倍、11倍和70倍。令人欣喜的是，这两个化合物对奥司他韦耐药的H1N1
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种联苯类奥司他韦衍生物，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：其中，R为卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、羧基、乙酰氨基、氨基、羟甲基、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C
12
烷氧基、部分或全部氟取代的C1‑
C3烷基、C3‑
C
12
环烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的六元杂环、取代或未取代的五元杂环，所述的苯基、六元杂环、五元杂环上的取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1‑
C6的烷基、C1‑
C3的烷氧基、部分或全部氟取代的C1‑
C3烷基。2.如权利要求1所述的联苯类奥司他韦衍生物，其特征在于，R为卤素、甲基、硝基、甲氧基、羟基、三氟甲基、氰基、酯基、羧基、乙酰氨基、羟甲基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基。3.如权利要求2所述的联苯类奥司他韦衍生物，其特征在于，化合物为下列之一：
4.如权利要求1所述的一种联苯类奥司他韦衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：以取代的3
‑
溴苯甲醛和苯硼酸为起始原料，在四(三苯基膦)钯的催化下发生Suzuki偶联反应得到中间体A，随后与磷酸奥司他韦发生Bo...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，鞠翰，展鹏，张莹，侯凌欣，黄兵，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：