Arhgap44促进剂在抑制阿片类药物诱发的痛觉过敏中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Arhgap44促进剂在抑制阿片类药物诱发的痛觉过敏中的应用。本发明专利技术还公开了一种可用于治疗阿片类药物诱发的痛觉过敏的药物组合物，该药物组合物的主要成分为Arhgap44促进剂。Arhgap44促进剂。Arhgap44促进剂。

【技术实现步骤摘要】
Arhgap44促进剂在抑制阿片类药物诱发的痛觉过敏中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及Arhgap44促进剂在抑制阿片类药物诱发的痛觉过敏中的应用。

技术介绍

[0002]阿片类药物是临床治疗急、慢性疼痛及癌痛的最重要的镇痛药物，临床用药量极大，但它们在镇痛的同时还能够激活体内的促伤害感受机制，表现为机体对伤害性刺激的反应性增强，镇痛药物需求量增加，即阿片类药物诱发的痛觉过敏(opioid
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induced hyperalgesia，OIH)。瑞芬太尼是一种超短效的μ
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阿片受体激动剂，由于它具有起效快、清除快、无蓄积、代谢不依赖于肝肾功能等优点广泛应用于临床术中镇痛。但是，瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏(remifentanil
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induced postoperative hyperalgesia，RIH)的发生率远高于其他阿片类镇痛药物，高达85％。另有一项研究发现，手术时间超过2小时的患者，RIH的发生率为32.7％，累计输注量超过30μg/kg时，RIH的发生率甚至高达41.8％。RIH的主要特征为瑞芬太尼以0.05～0.3μg/kg/min的速度输注60～90min后出现术后切口疼痛的程度和范围增加，以及阿片类镇痛药需求增加。RIH不仅降低了药物的镇痛效果，还促进了痛觉感知，产生异常疼痛，甚至引发术后慢性疼痛的发生，患者对阿片类药物剂量需求越来越大，不仅增加住院时间、医疗费用、占用医疗资源，最关键的是增加了患者的身心创伤，加重了患者的痛苦，严重影响了患者的生活质量。目前，临床无有效的治疗措施，主要是因为其发生机制目前尚不清楚，因此，深入阐明瑞芬太尼诱发痛觉过敏的发病机制和寻找有效治疗策略是当务之急。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供了促进Arhgap44的试剂在制备预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用。
[0004]进一步，所述阿片类药物是瑞芬太尼。
[0005]进一步，促进Arhgap44的试剂包括促进Arhgap44表达的试剂。
[0006]进一步，促进Arhgap44表达的试剂包括促进Arhgap44基因mRNA表达的试剂和/或促进Arhgap44蛋白表达的试剂。
[0007]进一步，促进Arhgap44基因表达的试剂和促进Arhgap44基因表达产物的试剂；所述促进Arhgap44基因表达的试剂包括促进基因转录的试剂、促进基因翻译的试剂、促进Arhgap44蛋白含量的试剂；所述促进Arhgap44基因表达产物的试剂包括促进Arhgap44基因表达产物稳定性的试剂、促进Arhgap44基因表达产物活性的试剂、促进Arhgap44基因表达产物功能的试剂。
[0008]具体地，所述促进Arhgap44基因表达的试剂包括：含有Arhgap44基因的试剂、携带Arhgap44基因的载体或宿主细胞所形成的试剂、含有Arhgap44蛋白质的试剂。
[0009]进一步，促进Arhgap44表达的试剂包括Arhgap44过表达载体。
[0010]作为一个具体实施例，本专利技术的过表达载体是基因治疗载体，基因治疗载体形式将编码Arhgap44蛋白的核酸序列给药至待治疗的主体，该基因治疗载体即如下核酸构建体，该核酸构建体包括编码序列(包括翻译和终止密码子)，紧挨着外源性核酸表达所需的其它序列，诸如启动子、科扎比(Kozak)序列、多聚腺苷酸(polyA)信号等。在主体中表达外源性核酸序列的基因治疗载体是本领域众所周知的。例如，基因治疗载体可以是哺乳动物表达系统的一部分。现有技术中已经描述了有用的哺乳动物表达系统和表达构建体。此外，不同的制造商分售了几种哺乳动物表达系统并能用于本专利技术中，诸如基于质粒或病毒载体的系统，例如LENTI
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SmartTM(InvivoGen)、GenScriptTM表达载体、pAdVAntageTM(Promega)、ViraPowerTM慢病毒、腺病毒表达系统(Invitrogen)和腺相关病毒表达系统(CellBiolabs)。
[0011]例如，本专利技术的基因治疗载体可以是适用于将外源性核酸引入到细胞中，用于随后表达由该核酸编码的蛋白的病毒表达载体或非病毒表达载体。
[0012]表达载体可以是：游离型载体，即，能在宿主细胞内自主地进行自我复制的载体；或整合型载体，即，能稳定并入到细胞基因组内的载体。在宿主细胞中的表达可以是组成型或受到调节的(例如，诱导型)。
[0013]本专利技术的基因治疗载体通常包括与编码Arhgap44蛋白的核酸功能性连接的启动子。启动子序列必须是紧凑并且保证强表达。优选地，启动子使Arhgap44蛋白在经基因治疗载体治疗的患者中表达。
[0014]作为可选的成分，基因治疗载体可包括增加Arhgap44蛋白表达水平的增强子元件。实例包括SV40早期基因增强子和劳斯氏肉瘤病毒(RousSarcomaVirus)的长末端重复序列(LTR)的增强子(Gormanetal.(1982)Proc.Natl.Acad.Sci.79:6777)。载体还任选包括用于改进人和/或非人抗原的表达的转录终止序列和多聚腺苷酸序列。例如，合适的转录终止子和多聚腺苷酸信号可源自SV40(Sambrooketal(1989),MolecularCloning:ALaboratoryManual)。
[0015]本领域已知的支持表达效率或特异性的任何其它元件都可添加到表达载体中，诸如土拨鼠肝炎转录后调控元件(wPRE)。
[0016]为了进一步提高基因表达水平，可在本专利技术的基因治疗载体中引入嵌合内含子。如本文所用的“嵌合内含子”指如下的内含子，该内含子包括源自两个不同基因的至少两个不同内含子的部分。
[0017]基因治疗载体可以通过本领域已知的标准方法，诸如DNA重组技术或化学合成进行构建和克隆。标准克隆方法描述在Sambrooketal.,1989,分子克隆:实验指南(MolecularCloning:A LaboratoryManual),冷泉港实验室出版社(ColdSpringHarbourLabPress)中。
[0018]在特别优选的方面中，基因治疗载体是病毒表达载体。本专利技术使用的病毒载体通常包括其中缺失了一部分天然序列，以引入异种多核苷酸而不破坏病毒感染性的病毒基因组。由于病毒成分和宿主细胞受体之间发生特异的相互作用，病毒载体非常适于将基因高效地转移到靶细胞中。有助于基因转移到哺乳动物细胞中的合适的病毒载体是本领域众所周知的，并且可源自不同类型的病毒，例如，源自逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、正粘病毒、副粘病毒、乳多空病毒、细小核糖核酸病毒、慢病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒、痘病
毒或甲病毒。对于不同病毒载体系统的概述，参见Nienhuisetal.,Hematology,Vol.16:Virusesand BoneMarrow,N.S.Young(ed.),353
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.促进Arhgap44的试剂在制备预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阿片类药物是瑞芬太尼。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，促进Arhgap44的试剂包括促进Arhgap44表达的试剂。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，促进Arhgap44表达的试剂包括促进Arhgap44基因mRNA表达的试剂和/或促进Arhgap44蛋白表达的试剂。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，促进Arhgap44表达的试剂包括Arhgap44过表达载体。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述过表达载体包括病毒载体或非病毒载体。7.根据权利要求5...

【专利技术属性】
技术研发人员：李依泽，张麟临，于泳浩，谢克亮，王国林，康佳敏，
申请(专利权)人：天津医科大学总医院，
类型：发明
国别省市：