硼酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及硼酸衍生物；本发明专利技术提供了式(I)化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐、或上述任两种以上的任意比例的混合物、包含这些化合物的药物组合物，以及其在治疗跟lmp7相关的疾病中的用途。关的疾病中的用途。关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
硼酸衍生物


[0001]本专利涉及如式(I)所示的一类新型硼酸衍生物或其药学上可接受的盐。本文还提供了含有此类化合物的药物组合物及其制备方法。本专利所描述化合物可用于治疗或者预防与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗.

技术介绍

[0002]泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)存在于所有的真核细胞中，负责细胞内错误折叠或者冗余蛋白的降解。通过调节蛋白水平稳态，调控几乎所有重要的生命活动，比如信号转导、转录调控、细胞分化和凋亡等。26S蛋白酶体(蛋白酶体密度梯度离心的沉降系数为26S，故又称其为26S蛋白酶体)在结构上可分为19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分，19S调节颗粒负责识别带有泛素标记的蛋白及对其进行去折叠，并最终将去折叠的蛋白传送至20S核心颗粒中进行降解.20S蛋白酶体有一个桶状结构，由4个环组成。外部的两个环，每个环都含有七个α亚基，一方面作为调节颗粒的结合部，另一方面发挥“门”的作用，阻止蛋白质不受调控地进入核心颗粒的内部.内部的两个环，每个环都含有七个β亚基，包含蛋白酶活性亚基β1c、β2c和β5c，用于蛋白质水解反应。在造血细胞和被干扰素(IFN)
‑
γ或肿瘤坏死因子(TNF)
‑
α刺激的细胞中，这些活性亚基会被β1i(LMP2，低分子量的多肽2)、β2i(MECL
‑
1，多催化内肽酶复合物类似物
‑
1)和β5i(LMP7)取代，形成免疫蛋白酶体【Michael Basler等人，EMBO reports，2018】。LMP7由PSMB8基因编码，共276个氨基酸，是一个约30kDa的小分子蛋白。LMP7是免疫蛋白酶体的核心催化亚基，具有胰凝乳蛋白酶活性，在免疫蛋白酶体水解蛋白的过程中发挥重要作用【A.Arkhjami等人，Immune and non
‑
immune functions of the immunoproteasome，Frontiers in Bioscience，17(1)：1904，2012】.
[0003]免疫蛋白酶体在免疫过程中的功能已经研究得很透彻，尤其是它的抗原呈递功能。免疫蛋白酶体的催化亚基水解产生多肽，由组织相容性复合物(MHC)
‑
1呈递到细胞表面，引起细胞毒性T淋巴细胞反应(CTLs).与蛋白酶体相比，免疫蛋白酶体能更加高效地水解蛋白和呈递抗原，产生的抗原能够引起更加强烈的CTLs.一些研究证明免疫蛋白酶体可以调控细胞因子的产生。用小分子抑制剂选择性地抑制LMP7，单核细胞中的IL
‑
23以及T细胞中TNF
‑
α和IL
‑
6都会被抑制，在风湿性关节炎的动物模型中也观察到类似的现象【T.Muchamuel等人，A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis，Nat Med，15(7)，781
‑
7，2009】.另外，免疫蛋白酶体在T细胞分化，增殖和凋亡中的功能也在一些研究中得到验证【C.M.Caudill等人，T cells lacking immunoproteasome subunits MECL
‑
1 and LMP7 hyperproliferate in response to polyclonal mitogens，J.Immunol，176(7)，4075
‑
82，2006】.除了免疫功能，免疫蛋白酶体在细胞因子引起的氧化应激反应中发挥维持蛋白稳态的作用。氧化应激反应会释放自由基，导致大量受损的蛋白累积，超出普通蛋白酶体的清除能力，最终导致细胞死亡.免疫蛋白酶体可以高效地清除蛋白累积，维持细胞内稳态.在LMP7/β5i
‑
和LMP2/β1i
‑
缺陷的小鼠中，观察到氧化的和多泛素
化的蛋白在肝脏和脑中累积【U.Seifert等人，Immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon
‑
induced oxidative stress，Cell，142(4)，613
‑
24，2010】.
[0004]免疫蛋白酶体与多种疾病相关。研究表明免疫蛋白酶体在血癌中高表达，选择性的抑制β1i和LMP7可以有效地抑制病人来源的细胞和肿瘤模型的生长【U.Seifert等人，Immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon
‑
induced oxidative stress，Cell，142(4)，613
‑
24，2010】。对668名乳腺癌患者进行研究，40％的患者肿瘤中LMP7高表达【M.Lee等人，Expression of Immunoproteasome Subunit LMP7 in Breast Cancer and Its Association with Immune
‑
Related Markers，Cancer Research and Treatment，51(1)，2018】.免疫蛋白酶体促进结直肠的发生和发展，LMP7的抑制剂可以有效地抑制小鼠模型结直肠癌的形成【J.Koerner等人，Inhibition and deficiency of the immunoproteasome subunit LMP7 suppress the development and progression of colorectal carcinoma in mice，Oncotarget，8(31)：50873
‑
50888，2017】。近期有新的证据证明免疫蛋白酶体与自身免疫疾病相关，有望成为治疗此类疾病的一个热门靶点.免疫蛋白酶体在自身免疫疾病中高表达，比如类风湿性关节炎和炎症性肠类疾病【T.Egerer等人，Tissue
‑
specific up
‑
regulation of theproteasome subunit β5i(LMP7)in Sjogren
′
s syndrome，Arthritis Rheum，54(5)，1501
‑
8，2006】.在两种关节炎小鼠模型中，LMP7的选择性抑制剂会降低炎性浸润程度和细胞因子水平，缓解关节炎的症状【J.Koerner等人，Inhibition and deficiency of the immunoproteasome subunit LMP7 suppress the development and 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，其中，R
a
和R
b
各自独立地选自H和C1‑6烷基，或者R
a
和R
b
可以连到一起形成一个3
‑
10元杂环，所述3
‑
10元杂环可任选地被卤素、
‑
CN、
‑
O
‑
R6、
‑
NR6R7、NO2、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、或者3
‑
8元杂环烷基取代，X为键、
‑
O
‑
、
‑
CR4＝CR5‑
、或者
‑
NR4‑
，Y为键或者
‑
(CR4R5)
m
‑
，R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1‑6烷基和3
‑
8元环烷基，所述C1‑6烷基和3
‑
8元环烷基可任选地被卤素取代，m为1、2、或者3，R2选自H和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基可任选地被卤素取代，R3选自6
‑
10元芳基和5
‑
12元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被卤素、
‑
CN、
‑
O
‑
R6、
‑
R6R7、NO2、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、或者3
‑
8元杂环烷基取代，所述3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基可任选地被卤素取代，R6和R7各自独立地选自H、C1‑6烷基和3
‑
8元环烷基，所述C1‑6烷基和3
‑
8元环烷基可任选地被卤素取代，A环为Z1或者Z2或者Z3或者Z4，Z1为三环体系，其包括与Y连接的苯环或者5
‑
6元杂芳环，以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3
‑
8元非芳香环和1个5
‑
6元芳香环、或者2个3
‑
8元非芳香环或者1个6
‑
12元螺环、或者1个6
‑
12元非芳香稠环，所述非芳香环为碳环或者杂环，所述芳香环为苯环或者杂芳环，Z2为三环体系，其包括与Y连接的6
‑
12元螺环或者6
‑
12元非芳香稠环，以及与所述螺环或稠环稠和的苯环、5
‑
6元杂芳环、或者3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环，Z3为双环或者三环体系，其包括与Y连接的3
‑
8元碳环或者3
‑
8元杂环，以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3
‑
8元碳环、3
‑
8元杂环、5
‑
12元螺环或者5
‑
12元桥环，Z4为不合氮的二环体系，其包括与Y连接的苯环或者5
‑
6元杂芳环，以及与所述苯环或者杂芳环稠和的3
‑
8元碳环或者3
‑
8元杂环，R
10
各自独立地选自(＝O)、卤素、
‑
CN、R
13
、
‑
(CO)
‑
R
13
、
‑
(SO2)
‑
R
13
、
‑
NR
11
‑
(CO)
‑
R
14
、
‑
NR
11
‑
(SO2)R
14
、
‑
O
‑
R
11
和
‑
NR
11
R
12
，R
11
和R
12
各自独立地选自H、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基和3
‑
8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、
‑
CN、6
‑
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王安娜，娄振邦，杨斌，季业龄，陈志峰，王业柳，商现星，李继军，孙颖慧，李红娟，朱岩，
申请(专利权)人：首药控股北京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：