一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术提供一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法


[0001]本申请涉及生物医药
，尤其涉及一种2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
氨甲基嘧啶盐酸盐是合成阿伐那非的中间体，传统的制备2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐的方法为2
‑
溴嘧啶在高温条件下与氰化物发生取代反应得到2
‑
氰基嘧啶，后在钯催化剂的作用下高温高压加氢得到2
‑
氨甲基嘧啶。其中使用剧毒氰化物作为原料，容易对操作人员的身体产生伤害，也会对环境造成污染。并且，该合成方法中加氢过程为高温高压操作，而氢气为易爆炸气体，属于危险操作，具有安全隐患。并且，加氢过程中容易对嘧啶环进行加氢导致杂质生成，不易提纯，产物收率低。而且，该合成方法中钯作为催化剂，价格十分昂贵，反应成本高。
[0003]申请公布号为CN103351348A的中国专利文件公开了一种以2
‑
氯甲基嘧啶为起始原料，经胺化醇解反应制备2
‑
甲胺基嘧啶盐酸盐的方法，该方法可在常温下进行，但反应中所需六亚甲基四胺为易制爆危险化学品，有一定的安全隐患。
[0004]现有技术中未能提供一种不以剧毒氰化物、六亚甲基四胺等危险品作为原料或不以钯作为催化剂的安全且低成本的2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐合成方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，该方法具有高收率，低成本，无毒无污染的优点。
[0006]一方面，本申请提供了一种2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤一、将2
‑
卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行反应，获得2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮；步骤二、将所述2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮在酸性条件下水解，获得2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐。
[0007]其中，2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮CAS号为2383313
‑
55
‑
9。
[0008]进一步的，所述2
‑
卤代甲基嘧啶为2
‑
溴甲基嘧啶；所述2
‑
溴甲基嘧啶、邻苯二甲酰亚胺钾盐和碱催化剂的摩尔比为1：（1.0~1.3）：（1.0~1.3）。
[0009]优选的，所述2
‑
溴甲基嘧啶、邻苯二甲酰亚胺钾盐和碱催化剂的摩尔比为1:1.2:1.2。
[0010]进一步的，所述2
‑
卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应催化剂为氢氧化钠。
[0011]进一步的，所述2
‑
卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应回流时间为2~3 h，反应溶剂为无水乙醇。
[0012]优选的，所述步骤一中，还包括降温析晶的步骤，降温至0℃~5℃。
[0013]在一种优选的实施方式中，上述2
‑
卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应中无水乙醇的用量为每5 mL无水乙醇中溶解1 g 2
‑
卤代甲基嘧啶。
[0014]进一步的，所述酸性条件为氯化氢气体，所述2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮和氯化氢的摩尔比为1：（2.5~3.5）。
[0015]优选的，所述2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮和氯化氢的摩尔比为1:3。
[0016]2‑
氨甲基嘧啶盐酸盐在水中溶解度极好，如使用浓盐酸或含水的酸性溶液作为酸性条件会造成收率降低，因此，本申请中使用氯化氢气体作为酸性条件进行水解，可提高2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐收率。
[0017]进一步的，所述水解反应温度为0℃~40℃，反应溶剂为无水乙醇。
[0018]优选的，所述步骤二中，还包括降温析晶的步骤，降温至0℃~10℃。
[0019]优选的，所述水解反应温度为20℃~30℃。
[0020]在一种优选的实施方式中，上述无水乙醇的用量为每5 mL无水乙醇中溶解1 g2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮。
[0021]进一步的，所述步骤二中还包括重结晶步骤，具体包括：2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐加水，50℃~60℃溶解后，脱色过滤，滤液加入无水乙醇0℃~10℃冷冻析晶；所述重结晶步骤中2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐、水和无水乙醇的质量比为1:（0.3~0.8）:（3.0~8.0）。
[0022]优选的，所述重结晶步骤中2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐、水和无水乙醇的质量比为1:0.5:5.0。
[0023]进一步的，所述2
‑
卤代甲基嘧啶由2
‑
甲基嘧啶与卤取代试剂反应获得；所述2
‑
甲基嘧啶和卤取代试剂的摩尔比为1:（1.5~2）。
[0024]优选的，所述2
‑
甲基嘧啶和卤取代试剂的摩尔比为1：1.7。
[0025]进一步的，所述卤取代试剂为N
‑
溴代琥珀酰亚胺。
[0026]进一步的，所述2
‑
甲基嘧啶与卤取代试剂反应，反应溶剂为四氯化碳，反应条件为40℃~60℃反应5~6 h。
[0027]优选的，反应温度为50℃。
[0028]在一种优选的实施方式中，上述四氯化碳的用量为每10 mL四氯化碳中溶解1 g 2
‑
甲基嘧啶。
[0029]在一种优选的实施方式中，提供了一种2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤一、称取2
‑
甲基嘧啶溶解于四氯化碳中，加入N
‑
溴代琥珀酰亚胺，升温至50℃反应5~6 h。反应完毕降温至20℃左右，加入纯化水，洗涤分液，弃去水相，保留有机相，减压浓缩得到2
‑
溴甲基嘧啶。
[0030]步骤二、称取2
‑
溴甲基嘧啶溶解于无水乙醇中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐、氢氧化钠，回流反应2~3 h，反应完毕后降温至0℃~5℃，析晶2 h，过滤，水洗涤滤饼得到2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤一、将2
‑
卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行反应，获得2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮；步骤二、将所述2
‑
嘧啶
‑2‑
基甲基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮在酸性条件下水解，获得2
‑
氨甲基嘧啶盐酸盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2
‑
卤代甲基嘧啶为2
‑
溴甲基嘧啶；所述2
‑
溴甲基嘧啶、邻苯二甲酰亚胺钾盐和碱催化剂的摩尔比为1：（1.0~1.3）：（1.0~1.3）。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2
‑
卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应催化剂为氢氧化钠。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2
‑
卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应回流时间2~3 h，反应溶剂为无水乙醇。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李家园，苏广礼，黄俊飞，
申请(专利权)人：济南宣正药业有限公司，
类型：发明
国别省市：