可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯及其制备方法和用途。其中制备方法包括有机体系降解步骤和水性体系降解步骤，有机体系降解步骤包括使PHA原料与有机溶剂混合溶解，升温反应后加入水得到纯度达到99.90％以上的8

【技术实现步骤摘要】
可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及生物化学工程领域，具体地涉及可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]随着人类年龄增长或受某些疾病影响，人体中肌肉和胶原蛋白组织会产生不同程度的功能性退化，造成皮肤凹陷、胃液反流等问题。因此，制备了多种填充剂来填补所凹陷的皮肤或通过其他异物来刺激肌肉和胶原蛋白的再生长，如玻尿酸、牛胶原蛋白等。但这些物质作为填充剂所起到的填充效果维持时间较短，需要频繁注射以保持其填充效果。为达到长期填充效果，人们尝试了降解速度慢或不可降解材料制作成的微球作为填充剂，如聚乙烯醇，聚甲基丙基酸甲酯等。虽然此类材料的填充效果维持时间明显延长，但这些材料在体内随着时间延长，也会被腐蚀或降解，并释放出有害物质，引发危害人体健康的副反应。
[0003]而由生物发酵获得的生物聚合物材料是近年来发展最为迅速的生物医用友好材料之一。在这些生物材料当中，聚羟基脂肪酸酯(简称为PHA)性能尤为优异，使用其制成的神经导管、促进软骨材料和食管再生辅助功能材料的报道诸多。这类材料可以生物降解，对人体无排斥反应，并可以随着人体代谢逐渐降解排除体外。
[0004]PHA是一种天然高分子生物材料，由微生物合成的一种细胞内酯。由于其具有良好的生物相容性、生物可降解性，是目前理想的生物医用材料之一。可作为体内植入支架与体内填充物。为了便于使用，通常将其制为微球，可以通过针头进行注射。由于人体吞噬细胞的存在，微球直径通常在20μm以上，但如果微球过大，造成栓塞，不易注射，且针管推助力大，病患痛感明显，甚至引起皮肤破裂。另外，微球因其疏水性能，从而需要加入CMC等助悬剂，注射推助力大，注射微球粘度大，且CMC不易被人体代谢。
[0005]现有的PHA材料可注射微球制备技术中均无法完全杜绝微球粒径过小或过大，并且无法保证微球的规整度，规整度不够，往往会引起体内细胞组织的排斥，导致人体不适。另外，也存在着团聚、粘连，形成较大的块状物质的风险，给后续注射带来不便，极大的阻碍了生物可降解材料微球作为填充剂的应用。
[0006]因此，亟需提供一种可直接体内注射凝胶PHA的制备方法，解决固体PHA微球所带来的潜在风险以及避免体内降解所产生不良物问题。
[0007]
技术介绍
中的信息仅仅在于说明本专利技术的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0008]为解决现有技术中的技术问题，本专利技术提供一种可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯，通过控制PHA的目标分子量或粘度，使其为特定的凝胶状，避免分子量过高或过低，解决了例如分子量过高导致的难以注射，以及分子量过低导致的体内降解时间过快，注射频率的增加，或注射后容易流动到所需要注射区域外等一系列问题。本专利技术所制备的凝胶PHA在室温
条件下，具备适中粘度，在正常使用的推力作用下，可以无障碍注射。这既具备了液体PHA可以无障碍注射，同时保证了其较高分子量，避免分子量过低所带来缺点。具体地，本专利技术包括以下内容。
[0009]本专利技术的一方面，提供一种可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其包括以下步骤：
[0010](1)有机体系降解步骤，其包括使PHA原料与有机溶剂以1:1
‑
1:10的重量比混合溶解，升温至70
‑
100℃反应，然后加入水析出较低分子量的PHA后得到重均分子量为8
‑
20万道尔顿的第一降解物，其纯度可达到99.90％以上，满足医疗级使用要求；
[0011](2)水性体系降解步骤，其包括使所述第一降解物在水性体系中溶解下进一步降解得到重均分子量为0.1
‑
2.5万，优选为0.5
‑
2万道尔顿的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯。
[0012]根据本专利技术所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，优选地，所述PHA原料选自PHB、PHBV、PHBHHx、P34HB、PHBVHHx和PHHx中的一种或几种，且重均分子量为20
‑
55万道尔顿。
[0013]根据本专利技术所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，优选地，步骤(1)中的所述有机溶剂为N
‑
甲基吡咯烷酮，且水的加入量为N
‑
甲基吡咯烷酮体积的1.5
‑
3倍，重复加水析出多次。
[0014]根据本专利技术所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，优选地，步骤(2)中所述水性体系为碱性水溶液体系，其包括：
[0015](2
‑
1)使第一降解物按照重量比1：(2
‑
8)范围加入碱，于25
‑
80℃温度范围反应，直到体系为凝胶状态时停止反应；
[0016](2
‑
2)加入硫酸、盐酸或醋酸中和碱，至体系PH为中性；
[0017](2
‑
3)室温条件下过滤，将粒径15μm以上的颗粒去除掉；
[0018](2
‑
4)过滤所得的凝胶状PHA，60
‑
65℃进行减压蒸馏，去除所残留的水，固体盐析出，于40
‑
45℃过滤去除固体盐，得到凝胶状PHA。
[0019]根据本专利技术所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙的强碱。
[0020]根据本专利技术所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，优选地，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的弱碱，所述步骤(2
‑
1)包括于60
‑
80℃温度范围反应直到体系出现凝胶状态，然后于35
‑
45℃温度范围继续反应至体系为凝胶状态时停止反应。
[0021]根据本专利技术所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，优选地，所述水性体系为酸性水溶液体系，其包括：
[0022](2
‑1’
)将第一降解物按照重量比1：(2
‑
8)范围加入95％酒精，在35
‑
80℃条件下，搅拌溶胀2
‑
8小时，然后加入95％酒精体积1/4
‑
2的水配制的酸溶液于80
‑
85℃反应至体系中开始出现凝胶状态，接下来降温至40
‑
55℃，继续反应至体系为凝胶状态停止反应；
[0023](2
‑2’
)加入碳酸钠或碳酸氢钠中和酸，至体系PH为中性；
[0024](2
‑3’
)室温条件下过滤，将粒径15μm以上的颗粒去除掉；
[0025](2
‑4’
)过滤所得的凝胶状PHA，60
‑
65℃进行减压蒸馏，去除所残留的乙醇与水，固体钠盐析出，于40
‑
45℃过滤去除固体钠盐，得到凝胶状PHA。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)有机体系降解步骤，其包括使PHA原料与有机溶剂以1:1
‑
1:10的重量比混合溶解，升温至70
‑
100℃反应，然后加入水析出较低分子量的PHA后得到纯度99.90％以上、重均分子量为8
‑
20万道尔顿的第一降解物；(2)水性体系降解步骤，其包括使所述第一降解物在水性体系中溶解下进一步降解得到重均分子量为0.1
‑
2.5万道尔顿的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯。2.根据权利要求1所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，所述PHA原料选自PHB、PHBV、PHBHHx、P34HB、PHBVHHx和PHHx中的一种或多种，且重均分子量为20
‑
55万道尔顿。3.根据权利要求1所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的所述有机溶剂为烷基吡咯烷酮，且水的加入量为烷基吡咯烷酮体积的1.5
‑
3倍，重复加水析出多次。4.根据权利要求1所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述水性体系为碱性水溶液体系，其包括：(2
‑
1)使第一降解物按照重量比1：(2
‑
8)范围加入碱，于25
‑
80℃温度范围反应，直到体系为凝胶状态时停止反应；(2
‑
2)加入硫酸、盐酸或醋酸中和碱，至体系PH为中性；(2
‑
3)室温条件下过滤，将粒径15μm以上的颗粒去除掉；(2
‑
4)过滤所得的凝胶状PHA，60
‑
65℃进行减压蒸馏，去除所残留的水，固体析出，于40
‑
45℃过滤去除固体，得到凝胶状PHA。5.根据权利要求4所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，所述碱选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴宏海，宋春艳，殷杰，吕金艳，余柳松，司徒卫，
申请(专利权)人：珠海麦得发生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：