一种番杏科生物碱(制造技术

本发明专利技术涉及一种番杏科生物碱(

【技术实现步骤摘要】
一种番杏科生物碱(
±
)Mesembrine的合成新方法


[0001]本专利技术涉及一种生物碱的合成方法，更具体地说，是涉及一种番杏科生物碱(
±
)Mesembrine的合成新方法。

技术介绍

[0002]番杏科生物碱Mesembrine是从番杏科日中花属植物中提取分离得到的，具有抗焦虑、抗成瘾性等药用价值。自从1957年该化合物被发现以来，即成为合成化学家感兴趣的目标分子之一。文献报道的全合成方案有很多种，其中具有代表性的合成方法有如下几种。
[0003]1965年滨州大学Shamma等首次报道完成了(
±
)mesembrine的全合成，总计反应步骤21步。该方法步骤过长，操作繁琐，总收率低，远远不能满足生产需求。(Shamma，M；Tetrahedron let.1965，6，4847)
[0004]1981年Takano等以甘露醇为原料，通过16步反应得到(
‑
)mesembrine。该工艺步骤仍然很长，总收率低，且需要使用昂贵的重金属催化剂、180℃高温以及液氨/金属锂等苛刻反应条件，也不适于大批量生产。(Takano，S；Tetrahedron let.1981，22，4479)。
[0005]1994
‑
1995年Nemoto等用Sharpless环氧化
‑
1，2重排串联反应构筑季碳中心的方法完成了(
‑
)mesembrine的合成。该工艺需要17步反应，且原料昂贵不易获得，反应过程中需要使用昂贵的膦配体、具有较大污染的钠汞齐试剂、昂贵的重金属催化剂等，不适合大规模生产。(Nemoto，H；Tetrahedron let.1994，35，6499和Nemoto，H；J.Org.Chem.1995，60，6785)
[0006]2000年Rigby等用[4+1]环加成构筑季碳中心完成了(
±
)mesembrine的全合成，该工艺总计11步，起始原料简单易得，反应步骤相对于前人来说大大减少。但是该工艺仍然需要使用昂贵的重金属催化剂和稀有不易得的环加成试剂，不适合大规模生产。(Rigby，J.H；Org.Lett.2000，2，1673)
[0007]2009年赵元鸿等采用羰基邻位芳基化反应与Tsuji
‑
Trost反应串联作为关键步骤合成目标化合物取得了成功，反应步骤大大缩短到6步。美中不足的是，该工艺需要使用极为昂贵且毒性很大的四氧化锇，关键步骤还需要液氨/金属锂等比较危险的操作。(Zhao.Y
‑
H，Org.Lett，11，555)

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种番杏科生物碱(
±
)Mesembrine的合成新方法，以解决现有合成方法成本高、收率低、无法大规模工业化生产等问题。
[0009]本专利技术是这样实现的：
[0010]一种番杏科生物碱(
±
)Mesembrine的合成新方法，合成路线为：
[0011][0012]包括如下步骤：
[0013](1)1，4
‑
环己二酮单乙二醇缩酮与3，4
‑
二甲氧苯基溴化镁反应，得到8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑8‑
醇；
[0014](2)8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑8‑
醇经消除反应，得到8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸
‑7‑
烯；
[0015](3)8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸
‑7‑
烯经硼氢化
‑
氧化反应，得到8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑7‑
醇；
[0016](4)8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑7‑
醇经Swern氧化，得到8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑7‑
酮；
[0017](5)8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑7‑
酮与溴乙腈反应，得到2
‑
(8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)乙腈；
[0018](6)2
‑
(8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)乙腈在催化剂和氢气气氛下反应，得到3a
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚
‑
6，2
′‑
[1，3]二氧戊环]；
[0019](7)3a
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚
‑
6，2
′‑
[1，3]二氧戊环]经甲基化，得到3a
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基八氢螺[吲哚
‑
6，2
′‑
[1，3]二氧戊环]；
[0020](8)3a
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基八氢螺[吲哚
‑
6，2
′‑
[1，3]二氧戊环]在盐酸作用下，得到(
±
)Mesembrine。
[0021]具体的，步骤(1)为：将1，4
‑
环己二酮单乙二醇缩酮溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下，
‑
10℃滴加3，4
‑
二甲氧苯基溴化镁溶液，滴加完毕后自然升至室温，并在室温下反应1个小时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种番杏科生物碱(
±
)Mesembrine的合成新方法，其特征在于：合成路线如下：2.根据权利要求1所述的番杏科生物碱(
±
)Mesembrine的合成新方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)1，4
‑
环己二酮单乙二醇缩酮与3，4
‑
二甲氧苯基溴化镁反应，得到8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑8‑
醇；(2)8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑8‑
醇经消除反应，得到8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸
‑7‑
烯；(3)8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸
‑7‑
烯经硼氢化
‑
氧化反应，得到8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑7‑
醇；(4)8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑7‑
醇经Swem氧化反应，得到8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑7‑
酮；(5)8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑7‑
酮与溴乙腈反应，得到2
‑
(8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)乙腈；(6)2
‑
(8
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑
1，4
‑
二氧螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)乙腈在催化剂和氢气气氛下反应，得到3a
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚
‑
6，2
′‑
[1，3]二氧戊环]；(7)3a
‑
(3，4
‑
二甲氧基苯基)八氢螺[吲哚
‑
6，2
′‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖峰平，刘海涛，夏俊义，陈立谦，杨晓光，吴凡，付延会，孙天慧，
申请(专利权)人：河北桑迪亚医药技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：