一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法技术

本发明专利技术一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，该制备方法结合了液滴生成的微反应器以及不同温度下的相分离。将乳化后的聚乳酸乳液注入微反应器中作为分散相，聚乙烯醇的水溶液作为连续相，在剪切作用下生成包含乳液原料的液滴，通过控制不同的温度下的相分离过程，完成多孔结构微米级聚乳酸微球的制备。调节流率，活性剂浓度，乳液成分以及不同的温度处理可以对颗粒的尺寸和分散性以及孔道结构进行调节；本发明专利技术是可制备分散性良好且具有多孔结构的聚乳酸微球的合成方法。本发明专利技术过程反应快速，安全，易操作，制备的聚乳酸微球尺寸均一，分散性好且具有多孔结构，制备效果优于传统的乳化工业制备，在微纳材料制备领域有很重要的应有价值。很重要的应有价值。很重要的应有价值。

【技术实现步骤摘要】
一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法


[0001]本专利技术属于基于微流控技术的聚合物微球制备领域，具体涉及一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法。

技术介绍

[0002]聚乳酸具有良好的塑形性和生物相容性，同时还由于其生物可降解性能，被广泛用于制备功能材料的基质，在药物传递、生物诊断、生活器件等领域都具有很好的应用前景(Fu Q,Saiz E,Rahaman M N,et al.,Mater.Sci.Eng.C,2011,31(7):1245
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1256；Newman K D,McBurney M W,Biomaterials,2004,25:5763
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5771)，尤其是在生物医药领域，因聚乳酸的无毒，可降解和良好的生物兼容性，可以进一步应用于如细胞输送载体，细胞靶向，和组织工程支架等(Hong Y,Gong Y,Gao C,et al.,J.Bio.Mater.Res.Part A,2010,85A(3):628
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637；Duan X,Liao H X,Zou H Z,et al.,Connect.tissue res.,2018,59(1):55
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65)。随着聚乳酸在各个工业领域的应用越来越多，聚乳酸微球这种应用面广的材料的制备方法或改进方法也越来越多。在传统的聚乳酸微球的制备方法中，大部分为喷雾干燥法、电喷雾以及乳液溶剂挥发法。一般会根据不同目的来选用不同的制备方法，比如在癌症治疗的过程中，对癌症药物载体的微球要求其具有较小的尺寸以及合适的多孔结构，Tianshi Feng等人(Feng T,Tian H,Xu C,et al.Eur.J Pharm.Biopharm.,2014,88(3):1086
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1093)报道了利用电喷雾法制备的可吸入载药微球用于治疗肺癌。此外，还有Yiquan Wu等人(Wu Y,Clark R L.,J.Colloid Interf.Sci.,2007,310(2):529
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535)报道的基于电喷涂技术制备不同微结构的聚己内酯(PCL)聚合物颗粒，O'Donnell P B等人(O'Donnell P B,McGinity J W.,Adv.drug deliver.Rev.,1997,28(1):25
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42)报道的改进后的多重多重乳化技术用于制备可封装蛋白和多肽的聚乳酸微球。电喷雾技术或者电喷涂技术制备不同的微球，虽然可以一定程度上达到所需求的结构与尺寸，然而这些技术对工艺设备的要求高，且对微球的形貌的控制能力相对较弱，制备微球的均一性不好。而乳化法制备微球同样面临这样的困境，虽然经过改进工艺可以有效程度上提高产物的制备效率，然而工艺的复杂度的提升对于日常工艺生产却是并不友好，且工艺复杂度提升，制备效果提升也有限，这样就进一步降低了制备效率，增加了制备成本。面对微球制备过程中，尺寸均一性的控制，形貌构建的控制这些现实性难题，虽说已经开发了不少优化工艺过程，然而并没能从根本上解决控制精度低，制备结果稳定性不好的问题。探索一种能够精准调控尺寸，稳定构建形貌且满足高效低成本的制备过程用于多孔结构微米级聚乳酸微球的制备具有非常大的现实意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，将聚乳酸、明胶和Span80溶解于二氯甲烷中作为分散相，将聚乙烯醇溶解于水中作为连续相，通过微反应器产生含有混合了聚乳酸和明胶的二氯甲烷乳液滴，将该液滴通过不同温度处理，逐步引导二氯甲烷的挥发与明胶的溶解，完成多孔结构微米级聚乳酸微球的制备。该方
法制备的聚乳酸微球粒径均一，分散性好，结构稳定，能有效满足功能性聚乳酸微球的应用要求。
[0004]为实现上述目的，本专利技术采用如下方案来实现的：
[0005]一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，包括以下步骤：
[0006]1)选用含有0.05～0.1wt％聚乙烯醇水溶液作为连续相，聚乙烯醇作为表面活性剂，微反应器的流率设定为1.5～2.5mL/min；聚乙烯醇和明胶溶于水，聚乳酸和Span80溶于二氯甲烷，二者混合搅拌后制备的乳化液作为分散相，其中聚乙烯醇、明胶溶于水的质量分数分别为0.5～1.5wt％和3～8wt％，聚乳酸、Span80溶于二氯甲烷的质量分数分别为1.5～2.5wt％和2.5～3.5wt％，水与二氯甲烷的质量比为1:3；分散相在微反应器中的流率设定为30～50μL/min；
[0007]2)收集到液滴收集于冰水浴的大烧杯中，分三段处理，首先，静止1～2min，吸取上层的水溶液，直至液面高出微液滴0.5～1cm为止，保留底层的微液滴以及淹没微液滴0.5～1cm高的上层水溶液液，保持冰水浴并静置5～6h；然后，取出收集微液滴的容器，置于30～35℃水浴1～2h；最后，置于40～45℃水浴中，搅拌并继续水浴1～2h；用200～300目的筛子过滤得到微球，并用40～45℃水冲洗3～5次，收集微球，冻干，得到最终多孔结构微米级聚乳酸微球。
[0008]本专利技术进一步的改进在于，步骤1)中，微反应器的材料选用PTFE或者有机玻璃；原料加入通道的夹角为90
°
，通道选用PTFE管。
[0009]本专利技术进一步的改进在于，所述微反应器采用注塑技术制备而成，微反应器通道表面粗糙度小于10μm，微反应器注塑尺寸误差小于5％。
[0010]本专利技术进一步的改进在于，微反应器截面口统一为圆形，直径尺寸为600μm；PTFE管的管内径600μm；微反应器与PTFE管通过鲁尔接头连接，保证密封性。
[0011]本专利技术进一步的改进在于，步骤1)中，生成的乳化液的搅拌设定搅拌速度为2000～3000r/min，搅拌时间设定为25～30min。
[0012]本专利技术进一步的改进在于，步骤1)中，连续相和分散相的流率比为30:1～80:1。
[0013]本专利技术进一步的改进在于，步骤1)中，加入的3％～8％的明胶作为造孔剂。
[0014]本专利技术进一步的改进在于，步骤2)中，将收集微球的大烧杯吸取上层大部分的水后，直接放置于冰水浴中静置5～6h后，然后直接取出，置于30～35℃水浴1～2h；再直接取出，放置于40～45℃水浴，搅拌并继续水浴1～2h。
[0015]一种多孔结构微米级聚乳酸微球，采用所述的制备方法制备得到。
[0016]本专利技术至少具有如下有益的技术效果：
[0017]本专利技术提供的一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，该制备方法设计包含液滴生成的微反应器，将含有造孔剂明胶的聚乳酸乳液转变为尺寸均一的液滴，调节明胶的浓度可以调节孔道尺寸的大小；本专利技术中引入一定浓度的聚乙烯醇作为水相的表面活性剂，引入Span80作为油相的表面活性剂，活性剂减小了连续相和分散相表面的表面张力，其中浓度0.05wt％～0.1wt％的聚乙烯醇和浓度3wt％～8wt％的Span能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)选用含有0.05～0.1wt％聚乙烯醇水溶液作为连续相，聚乙烯醇作为表面活性剂，微反应器的流率设定为1.5～2.5mL/min；聚乙烯醇和明胶溶于水，聚乳酸和Span80溶于二氯甲烷，二者混合搅拌后制备的乳化液作为分散相，其中聚乙烯醇、明胶溶于水的质量分数分别为0.5～1.5wt％和3～8wt％，聚乳酸、Span80溶于二氯甲烷的质量分数分别为1.5～2.5wt％和2.5～3.5wt％，水与二氯甲烷的质量比为1:3；分散相在微反应器中的流率设定为30～50μL/min；2)收集到液滴收集于冰水浴的大烧杯中，分三段处理，首先，静止1～2min，吸取上层的水溶液，直至液面高出微液滴0.5～1cm为止，保留底层的微液滴以及淹没微液滴0.5～1cm高的上层水溶液液，保持冰水浴并静置5～6h；然后，取出收集微液滴的容器，置于30～35℃水浴1～2h；最后，置于40～45℃水浴中，搅拌并继续水浴1～2h；用200～300目的筛子过滤得到微球，并用40～45℃水冲洗3～5次，收集微球，冻干，得到最终多孔结构微米级聚乳酸微球。2.根据权利要求1所述的一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，其特征在于，步骤1)中，微反应器的材料选用PTFE或者有机玻璃；原料加入通道的夹角为90
°
，通道选用PTFE管。...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘海湖，刘枫，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：