一种线粒体靶向的光热/化疗协同的纳米药物递送粒子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种线粒体靶向的光热/化疗协同的纳米药物递送粒子及其制备方法和应用，所述纳米药物递送粒子通过Au

A mitochondrial targeted photothermal / chemotherapy synergistic nano drug delivery particle and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种线粒体靶向的光热/化疗协同的纳米药物递送粒子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种线粒体靶向的光热/化疗协同的纳米药物递送粒子及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]随着社会的发展和人们生活方式的改变，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病。目前，化疗、手术和放疗仍是肿瘤治疗的重要手段，但是这些治疗手段都存在这很多弊端，例如创伤大、副作用大、容易复发和周期长等。纳米载体药物传递系统(NDDS)以其特异性的靶向性，更好的肿瘤部位渗透性和滞留性(EPR效应)，改善化疗药物的药效学和药代动力学以及绕过生物屏障的能力在肿瘤治疗中显示出优势。此外，NDDS结构的多样性为研究人员对其进行修饰和改性提供了无限的可能性，从而能够具有不同的活性和靶向部分，增加其潜在的应用，其中一个非常重要的应用就是为药物组合提供了一种巧妙的“一体式”策略。“一体式”策略是将两种或两种以上的化疗药物共同负载在同一个NDDS中，利用NDDS特异性的靶向性和EPR效应，可以更有效地发挥联合用药的协同效应。
[0003]与单一药物相比，两种或两种以上无叠加毒性、无交叉耐药的化疗药物联合使用，可以作用于细胞中的不同位点、调节不同的信号通路，有效克服肿瘤细胞异质性和适应性导致的对单一靶点药物不敏感和耐药的问题，从而最大限度地发挥治疗效果。例如Yin课题组将水飞蓟宾和紫杉醇联用，共负载于一两亲聚合物纳米载药体系中，其中水飞蓟宾能够抑制细胞增殖、诱导凋亡和抗血管生成活性并增加肿瘤细胞对紫杉醇等化疗药物敏感，两者联用可以大大提高体系的抗肿瘤疗效。
[0004]有报道称，靶向不同的亚细胞器可以达到更好的抗肿瘤效果。线粒体是细胞的动力源，在调节肿瘤细胞的基本功能，包括细胞的新陈代谢、三磷酸腺苷(ATP)的生成、细胞凋亡和活性氧(ROS)的产生等方面起着核心作用。有文献表明，线粒体靶向策略通过调节细胞代谢、ATP消耗、ROS生成和促进细胞凋亡，从而更有效地逆转耐药，提高抗肿瘤疗效。例如陈的团队制备了一种具有肿瘤微环境响应性电荷反转和线粒体靶向功能的多糖纳米粒，并负载姜黄素，并引入了亲脂性阳离子物质—小檗碱衍生物作为一种新型的线粒体靶向物质，提高纳米颗粒的线粒体靶向能力；当该体系到达线粒体时，可以引起线粒体膜电位降低和细胞色素C的释放，最终导致凋亡途径的激活。因此，构建基于线粒体的抗肿瘤平台具有重要意义。除此之外，一些化疗药物除了能够通过其固有的治疗模式发挥抗肿瘤疗效，还能够刺激线粒体产生ROS杀死肿瘤细胞，例如铂类药物能通过与DNA相互作用造成DNA损伤，表现出良好的细胞毒作用，同时还能增加细胞内ROS水平以诱导细胞凋亡。
[0005]联合用药大大提高了抗癌效果，但单一治疗也存在疗效差、肿瘤复发等问题。这些问题的存在促进了多模式肿瘤治疗系统的发展，如化疗、光热治疗(PTT)、光动力治疗(PDT)等的综合应用。PTT是一种通过光热剂将近红外光转化为热能实现局部非侵入性杀灭癌细胞的有效方法，自问世以来一直受到研究人员的广泛关注。由于具有较强的近红外吸收能
力、良好的生物相容性和光热稳定性，金纳米棒(AuNR)作为一种有效的光热剂已被广泛应用于肿瘤的治疗。除此之外，有文献报道在热应激和PPT过程中可以产生ROS，诱导细胞凋亡。

技术实现思路

[0006]为解决上述问题，本专利技术设计了一种基于联合给药和线粒体靶向策略的多模式一体化系统用于药物
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光热
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氧化应激的协同治疗。提供了一种纳米药物递送粒子，并同时提供了其制备方法和应用。
[0007]本专利技术一方面提供了一种纳米药物递送粒子，其为为以金纳米棒为核，以阿霉素脂质体为壳的核壳结构，其粒径长度为45～50nm，宽度为12～14nm。
[0008]进一步的，所述核壳结构通过金
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硫键及脂质体互插作用构建。
[0009]更进一步的，还包括负载于所述脂质体层的纳米药物紫杉醇。
[0010]更进一步的，所述紫杉醇的包封率为15％～20％，优选为15％。
[0011]本专利技术另一方面提供了一种上述纳米药物递送粒子的制备方法，具体包括如下步骤：1)将DPSE
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PEG
2000
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NHS和DOX溶解DMSO中，并加入三乙胺，搅拌后透析，在透析袋中加入DMSO使样品完全溶解，重复6次后，再透析；2)将CTAB溶液加入到HAuCl4溶液中搅拌均匀，然后滴加冰冷的NaBH4溶液，至溶液变成棕黄色，继续搅拌，备用；在的圆底烧瓶中加入CTAB溶液，搅拌下加入AgNO3溶液，HAuCl4溶液以及超纯水，搅拌均匀，随后滴加抗坏血酸溶液，在此过程中溶液逐渐变为无色，最后向体系中加入种子溶液，避光搅拌，溶液变为紫红色，离心，并用超纯水洗涤两次，加水制备成溶液；3)将所述步骤1)得到的产物,DSPE
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PEG
2000
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SH,CHOL,PTX溶解在氯仿/甲醇混合溶液中，旋转蒸发成薄膜，40℃真空干燥过夜，用所述步骤2)得到的溶液将所述薄膜超声溶解，搅拌后，超纯水洗涤一次，得到产物。
[0012]进一步的，所述步骤1)中，所述DPSE
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PEG
2000
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NHS和所述DOX的质量比为67.5:20。
[0013]进一步的，其特征在于所述步骤2)中，所述种子溶液制备步骤中所述CTAB和所述HAuCl4和所述NaBH4的摩尔比为2:0.005:0.1；所述AuNR溶液制备中，所述HAuCl4与所述CTAB和和AgNO3的摩尔比为23:20:4；所述HAuCl4与所述种子的摩尔比为46:1。
[0014]进一步的，其特征在于所述步骤3)中，所述lipid
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DOX、SPE
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PEG
2000
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SH、CHOL和PTX和所述AuNR的质量比为2.0:0.185:0.25:0.5:1。
[0015]进一步的，所述纳米载体递送系统中PTX负载率为15％(w/w,150mg/g),DOX负载率为20％(w/w,200mg/g)。
[0016]本专利技术再一方面还提供了上述纳米药物递送粒子在制备黑色素瘤化疗药物、光热联合治疗药物方面的应用。
[0017]本专利技术的有益效果如下：本专利技术通过Au
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S键将DSPE
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PEG2000
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SH与AuNR连接，然后通过疏水作用实现了DSPE
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PEG2000
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DOX和DSPE
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PEG2000
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SH的互插式自组装，与此同时，PTX也通过疏水作用被负载到脂质层的疏水腔中，由于DSPE
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PEG2000
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DOX的线粒体靶向作用，可以将整个载药粒
子靶向至线粒体。当PTX作用于线粒体时可以诱导细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种线粒体靶向的光热/化疗协同的纳米药物递送粒子，其特征在于所述纳米药物递送粒子为以金纳米棒为核，以阿霉素脂质体为壳的核壳结构，其粒径长度为45～50nm，宽度为12～14nm。2.根据权利要求1所述的纳米药物递送粒子，其特征在于，所述核壳结构通过金
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硫键及脂质体互插作用构建。3.根据权利要求1所述的纳米药物递送粒子，其特征在于还包括负载于所述脂质体层的纳米药物紫杉醇。4.根据权利要求2要求所述的纳米载体递送粒子，其特征在于所述紫杉醇的包封率为15％～20％。5.一种如权利3或4所要求的纳米药物递送粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将DPSE
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PEG
2000
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NHS和DOX溶解DMSO中，并加入三乙胺，搅拌后透析，得到lipid
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DOX；2)种子溶液制备；将CTAB溶液加入到HAuCl4溶液中搅拌均匀，然后滴加冰冷的NaBH4溶液，至溶液变成棕黄色，继续搅拌，得到种子溶液备用；AuNR溶液制备：在圆底烧瓶中加入CTAB溶液，搅拌下加入AgNO3溶液、HAuCl4溶液以及超纯水，搅拌均匀，随后滴加抗坏血酸溶液，在此过程中溶液逐渐变为无色，最后向体系中加入所述种子溶液，避光搅拌，溶液变为紫红色，离心，并用超纯水洗涤，加水制备成AuNR溶液；3)将所述步骤1)得到的产物，DSPE
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PEG

【专利技术属性】
技术研发人员：王静，张立娜，王觅，胡霄霄，张曜，王文丽，郭伟，
申请(专利权)人：河北医科大学，
类型：发明
国别省市：