过氧化碳酰胺、注射用过氧化碳酰胺制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种过氧化碳酰胺、注射用过氧化碳酰胺制剂及其制备方法。过氧化碳酰胺的制备方法，包括：将包括过氧化氢溶液、依地酸二钠、枸橼酸、尿素在内的原料混合，反应后进行析晶处理、过滤、干燥得到过氧化碳酰胺；所述枸橼酸的用量小于等于所述尿素的质量的4％。过氧化碳酰胺，使用所述的过氧化碳酰胺的制备方法制得。注射用过氧化碳酰胺制剂的制备方法，包括：将所述的过氧化碳酰胺用注射用水溶解，然后过滤除菌、冻干得到所述注射用过氧化碳酰胺制剂。注射用过氧化碳酰胺制剂，使用所述的注射用过氧化碳酰胺制剂的制备方法制得。本申请提供的过氧化碳酰胺和注射用过氧化碳酰胺制剂，长期稳定性好，安全性高。安全性高。安全性高。

Carboxamide peroxide, carboxamide peroxide for injection preparation and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
过氧化碳酰胺、注射用过氧化碳酰胺制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，尤其涉及一种过氧化碳酰胺、注射用过氧化碳酰胺制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]过氧化碳酰胺，也叫过氧化尿素，是一种药物，用于各种低氧血症以及急性缺氧引起的胎儿窘迫。其分子式为分子式CO(NH2)2·
H2O2。
[0003]然而，受限于其成分本身的不稳定性以及生产过程中不可避免的引入杂质，导致现有技术制备得到的产品，其长期有效性和纯度不能够得到保证，使得其注射用制剂难以长期保存且金属杂质及其它不挥发性杂质难以去除，容易出现失效、炸瓶等问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种过氧化碳酰胺、注射用过氧化碳酰胺制剂及其制备方法，以解决上述问题。
[0005]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0006]一种过氧化碳酰胺的制备方法，包括：
[0007]将包括过氧化氢溶液、依地酸二钠、枸橼酸、尿素在内的原料混合，反应后进行析晶处理、过滤、干燥得到过氧化碳酰胺；
[0008]所述枸橼酸的用量小于等于所述尿素的质量的4％。
[0009]优选地，所述混合包括：
[0010]将所述依地酸二钠加入所述过氧化氢溶液，然后再加入所述枸橼酸得到第一料液，将所述尿素加入所述第一料液中，得到混合体系；
[0011]所述依地酸二钠的用量为所述尿素的质量的0.1％～1.0％；
[0012]优选地，所述过氧化氢溶液与所述尿素的投料摩尔比为1:1～1.1:1。
[0013]优选地，所述反应包括：将所述混合体系在30～40℃条件下保温 5～30min，得到第二料液。
[0014]优选地，所述析晶处理包括：将体系先冷却至10℃，然后再冷却至
‑
5℃，维持体系在
‑
7℃至0℃搅拌析晶10～12h；
[0015]优选地，所述析晶处理之前包括：将体系使用0.45μm聚丙烯滤膜进行过滤。
[0016]优选地，所述过滤包括：将体系用200～400目尼龙筛布过滤，得到过氧化碳酰胺湿品。
[0017]优选地，所述干燥采用真空干燥，温度为30～40℃，时间为24～36h，真空度大于等于0.09MPa。
[0018]本申请还提供一种过氧化碳酰胺，使用所述的过氧化碳酰胺的制备方法制得。
[0019]本申请还提供一种注射用过氧化碳酰胺制剂的制备方法，包括：
[0020]将所述的过氧化碳酰胺用注射用水溶解，然后过滤除菌、冻干得到所述注射用过
氧化碳酰胺制剂。
[0021]优选地，所述注射用水的温度为30～40℃；
[0022]优选地，所述过滤除菌包括：
[0023]依次用0.45μm聚醚砜筒式过滤器减菌过滤、用0.22μm聚醚砜筒式过滤器进行两次除菌过滤；
[0024]优选地，第一次用0.22μm聚醚砜筒式过滤器进行除菌过滤在C级环境局部A级条件下进行；第二次用0.22μm聚醚砜筒式过滤器进行除菌过滤在 B级环境局部A级条件下进行；
[0025]优选地，所述冻干包括：在
‑
40～
‑
50℃条件下预冻干1～5h，然后在3h 内升温至1℃，保温6～8h；再升温至15℃，保温2～4h；再升温至22℃，保温2～4h。
[0026]本申请还提供一种注射用过氧化碳酰胺制剂，包括使用所述的注射用过氧化碳酰胺制剂的制备方法制得。
[0027]本专利技术的有益效果：
[0028]本申请提供的过氧化碳酰胺的制备方法，将包括过氧化氢溶液、依地酸二钠、枸橼酸、尿素在内的原料混合，反应后进行析晶处理、过滤、干燥得到过氧化碳酰胺；通过枸橼酸和依地酸二钠的配合使用，实现抑制过氧化氢分解，提升过氧化碳酰胺稳定性的目的；通过控制枸橼酸的用量小于等于尿素的质量的4％，使得最终所得的过氧化碳酰胺中的枸橼酸的含量维持在较低水平，从而保证了过氧化碳酰胺的安全性；通过析晶处理、过滤工序实现对杂质的去除，保证了产品的纯度；
[0029]本申请提供的过氧化碳酰胺及注射用过氧化碳酰胺制剂，稳定性好、纯度高、安全性好。
附图说明
[0030]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
[0031]图1为多次给药实验兔的血管刺激性反应试验结果。
[0032]图2为实验兔体外红细胞的溶血性反应试验结果。
[0033]图3为大鼠被动皮肤过敏反应试验结果。
具体实施方式
[0034]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合具体实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。
[0035]首先，对本专利技术进行整体性解释，具体如下：
[0036]一种过氧化碳酰胺的制备方法，包括：
[0037]将包括过氧化氢溶液、依地酸二钠、枸橼酸、尿素在内的原料混合，反应后进行析晶处理、过滤、干燥得到过氧化碳酰胺；
[0038]在一个可选的实施方式中，枸橼酸的用量小于等于尿素的质量的4％。
[0039]可选的，枸橼酸的用量可以为尿素的质量的0.1％、0.5％、1.0％、1.37％、 1.5％、
2％、2.5％、3.0％、3.5％以及4％之间的任意值。
[0040]过氧化碳酰胺是过氧化氢与尿素以氢键结合形成的配合物，结合力较弱，过氧化氢分子相对独立，故凡能使过氧化氢分解的因素，如：微量金属离子、光照、受热等，都会影响过氧化碳酰胺的稳定性。因此，在反应体系中加入依地酸二钠可以络合金属离子，防止过氧化氢分解。
[0041]枸橼酸的添加量直接影响了产物的稳定性和安全性，因为过氧化氢是一种极弱酸(Ka＝2.4
×
10
‑
12
)，其存在如下离解平衡：
[0042][0043]其在中性或弱酸性条件下，离解平衡向左移，比较稳定；在碱性条件下，离解平衡向右移，开始分解。故PH值也会影响过氧化碳酰胺的稳定性。加入一定量的枸橼酸来调节PH值，以抑制过氧化氢的离解。枸橼酸添加量小于等于尿素质量的4％，可起到调节溶液酸性的作用，能够抑制过氧化氢的离解，如若枸橼酸加入量过大，第一，可能会致原料中残留枸橼酸过多，达4％以上的枸橼酸残留能够致小鼠死亡，本方法所制得的产物中的枸橼酸的残留含量为0.05～0.06％，安全性得到很大提升；第二，过氧化碳酰胺在强酸性条件下容易分解，导致其稳定性受到影响。
[0044]在一个可选的实施方式中，混合包括：
[0045]将依地酸二钠加入过氧化氢溶液，然后再加入枸橼酸得到第一料液，将尿素加入第一料液中，得到混合体系；
[0046]在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种过氧化碳酰胺的制备方法，其特征在于，包括：将包括过氧化氢溶液、依地酸二钠、枸橼酸、尿素在内的原料混合，反应后进行析晶处理、过滤、干燥得到过氧化碳酰胺；所述枸橼酸的用量小于等于所述尿素的质量的4％。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合包括：将所述依地酸二钠加入所述过氧化氢溶液，然后再加入所述枸橼酸得到第一料液，将所述尿素加入所述第一料液中，得到混合体系；所述依地酸二钠的用量为所述尿素的质量的0.1％～1.0％；优选地，所述过氧化氢溶液与所述尿素的投料摩尔比为1:1～1.1:1。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括：将所述混合体系在30～40℃条件下保温5～30min，得到第二料液。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶处理包括：将体系先冷却至10℃，然后再冷却至
‑
5℃，维持体系在
‑
7℃至0℃搅拌析晶10～12h；优选地，所述析晶处理之前包括：将体系使用0.45μm聚丙烯滤膜进行过滤。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过滤包括：将体系用200～400目尼龙筛布过滤，得到过氧化碳酰胺湿品。6.如权利要求1
‑
5任一项所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐闪光，黎鸠鸠，武新倩，程卓，曾梅琴，谭新梅，林辉银，
申请(专利权)人：湖南一格制药有限公司，
类型：发明
国别省市：