N-(3-(5-(嘧啶-4-基)噻唑-4-基)苯基)磺酰胺化合物及其用作BRAF抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及用作蛋白激酶的N

N- (3- (5- (pyrimidine-4-yl) thiazol-4-yl) phenyl) sulfonamide compounds and their use as BRAF inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N
‑
(3
‑
(5
‑
(嘧啶
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
基)苯基)磺酰胺化合物及其用作BRAF抑制剂的用途


[0001]本专利技术涉及N
‑
(3
‑
(5
‑
(嘧啶
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
基)苯基磺酰胺化合物，其可用作蛋白激酶，更具体地BRAF或其突变体形式的抑制剂；包含该化合物的药物组合物；以及该化合物在治疗或预防与蛋白激酶活性失调相关的疾病(诸如癌症)中的用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶代表蛋白质的一个大家族，其在调节多种细胞过程和维持对细胞功能的控制中起重要作用。蛋白激酶包括酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。已在许多疾病中观察到蛋白激酶活性失调，包括良性和恶性增殖性病症以及由免疫系统和神经系统的不当活化引起的疾病。
[0003]BRAF是具有催化能力的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RAF家族中还包括两种假激酶，KSR1和KSR2)的快速加速纤维肉瘤(RAF)家族的三种同种型(和CRAF及ARAF一起)之一。BRAF在RAS/RAF/MEK/ERK信号级联中发挥重要作用，其也被称为促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，且参与细胞增殖和生存(M.J.Robinson et al.,Curr.Opin.Cell Biol.,1997,9,180
‑
186)。在通过RAS结合诱导构象变化，刺激活性RAF同二聚体或异二聚体的形成后，RAF改变其磷酸化状态，这触发其活化MEK(MEK1和MEK2)的激酶活性，从而反过来磷酸化下游ERK(ERK1和ERK2)。与RAF和MEK激酶相反，ERK具有广泛的底物特异性且能够磷酸化数百种不同的蛋白质(R.Roskoski,Pharmacol.Res.,2015,100,1
‑
23)。由于RAS在大约30％的人类癌症中突变，抑制剂的开发已进行了很久的研究，但未有显著成果(R.Roskoski,Pharmacol.Res.,2018,135,239
‑
258)。此外，BRAF的致癌活化组成型地且RAS
‑
独立地诱导MAPK途径，导致下游信号传导的不受控制放大，其涉及增殖的增加和最终的肿瘤发生(H.Davies et al.,Nature,2002,417,949
‑
954)。已鉴定了与人类癌症相关的BRAF基因的许多突变(>30)(P.T.C.Wan et al.,Cell,2004,116,855
‑
867)。这些突变与约100％的毛细胞白血病(B.Falini et al.,Blood,2016,128,1918
‑
1927)，50％的黑色素瘤，45％的甲状腺癌、10％的结肠癌和8％的卵巢癌有关(M.Pulici,ChemMedChem,2015,10,276
‑
295)。占检测的BRAF突变病例约90％的最常见突变是在600位用谷氨酸替换缬氨酸(简称V600E)，其位于激酶结构域的活化区段内且使无活性构象不稳定。该突变导致与野生型(WT)BRAF相比，组成型激酶活性增加约500倍。此外，与WT相反，BRAF
‑
V600E是作为单体的信号传导且对ERK负反馈机制不敏感(C.A.Pratilas,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2009,106,4519
‑
4524)。因此，抑制BRAF的突变形式，例如BRAF
‑
V600E，是用于癌症治疗的有前景的策略。
[0004]BRAF抑制剂，诸如维莫非尼(vermurafenib)(P.B.CHapman et al.,New Engl.J.Med.,2011,364,2507
‑
2516)，索拉非尼(sorafenib)(P.T.C.Wan et al.,Cell,2004,116,855
‑
867)，和达拉非尼(dabrafenib)(G.T.Gibney et al.,Expert.Opin.Drug.Metab.Toxicol.,2013,9,893
‑
899)被研发以阻断MAPK信号传导途径并减少表达BRAF突变体V600E的细胞中的肿瘤细胞生长。BRAF
‑
V600E的选择性靶向是用于治
疗转移性黑色素瘤的已证实的治疗策略，且药物维莫非尼和达拉非尼分别在2011和2013年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗晚期黑色素瘤(G.Kim et al.；Clin.Cancer Res.,2014,20,4994
‑
5000；A.D.Ballantyne et al.,Drugs,2013,76,1367
‑
1376；A.M.Menzies et al.,Clin.Cancer Res.,2014,20,2035
‑
2043)。两种药物均显示BRAF
‑
V600E突变体黑色素瘤患者的应答率和总体存活的改善，然而不幸的是，由于快速获得性抗性，大多数患者在一年内复发(W.Zhang,Curr.Opin.Pharmacol,2015,23,68
‑
73)。
[0005]达拉非尼是BRAF
‑
V600E的有效和选择性抑制剂，但已发现其生物利用度降低得非常快(半衰期为5小时)，这可能是由于其通过细胞色素P450(CYP)诱导其自身代谢。达拉非尼代谢由CYP3A4和CYP2C8介导。因此，达拉非尼被认为是与CYP2C8和/或CYP3A4的强抑制剂的药物
‑
药物相互作用的对象。CYP3A4和CYP2B6 mRNA诱导表明达拉非尼与核受体孕烷X受体(PXR)和/或组成型雄甾烷受体(CAR)的相互作用(C.L.Denton et al.,J.Clin.Pharmacol,2013,53,955
‑
961；D.A.Bershas et al.,Drug Metab.Dispos,2013,41,2215
‑
2224；S.K.Lawrence et al.,Drug Metab.Dispos,2014,42,1180
‑
1190；D.Ouellet,J.Clin.Pharmacol.,2014,54,696
‑
706；J.Gil,et al.,Cell Biol.Toxicol,2019；A.Puszkiel et al.Clin.Pharmacokinetics,2019,58,451
‑
467)。
[0006]属于NR亚家族I的孕烷X受体(PXR)作为用于异生素代谢的主要调节剂，具有异常和突出的作用。其负责生物体对外来物质的防御，因此是解毒的主要调节剂，充当具有多种不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物：其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是卤素；R1选自下组：C1
‑
C6
‑
烷基、氨基
‑
C1
‑
C6
‑
烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基，所述氨基
‑
C1
‑
C6
‑
烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基通过碳原子与噻唑环相连并任选被C1
‑
C6
‑
烷基、C3
‑
C6
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环烷基或C1
‑
C4
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烷氧基羰基取代；R2选自下组：C1
‑
C6
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烷基、卤素和NHR5，其中R5选自下组：H、
‑
C(O)
‑
C1
‑
C6
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烷基、
‑
C(O)
‑
C1
‑
C6
‑
烯基和
‑
C(O)
‑
C1
‑
C6
‑
炔基；R3选自下组：H、C1
‑
C6
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烷基和卤素；并且R4选自下组：C1
‑
C6
‑
烷基和二卤代芳基；条件是当R2、R3和R4之一是C1
‑
C6
‑
烷基时或当R3是H时，R1不是C1
‑
C6
‑
烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中X是氟。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是NHR5，其中R5选自下组：H、
‑
C(O)Me、
‑
C(O)
‑
CH＝CH2和
‑
C(O)
‑
C≡CH。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R3是H或氯。5.权利要求1
‑
4中任一项的化合物，其中R4选自下组：C1
‑
C6
‑
烷基和2,5
‑
二卤代苯基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其具有式II：
其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其具有式III：其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1、R3和R5如权利要求1中所定义。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其具有式IV：
其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R5如权利要求1中所定义。9.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其具有式V：其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R5如权利要求1中所定义。10.根据权利要求1的化合物，其选自下组：N
‑
{3
‑
[5
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑2‑
吗啉
‑3‑
基
‑
噻唑
‑4‑
基]
‑2‑
氟苯基}
‑
2,5
‑
二氟苯磺酰胺；N
‑
{3
‑
[5
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
环丙基哌啶
‑4‑
基)
‑
噻唑
‑4‑
基]
‑2‑
氟苯基}
‑
2,5
‑
二氟苯磺酰胺；N
‑
{3
‑
[5
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑2‑
哌啶
‑3‑
基
‑
噻唑
‑4‑
基]
‑2‑
氟苯基}
‑
2,5
‑
二氟苯磺酰胺；N
‑
{3
‑
[2
‑
(3
‑
氨基丙基)
‑5‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑
噻唑
‑4‑
基]
‑2‑
氟苯基}
‑
2,5
‑
二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐；N
‑
(4
‑
{2
‑
(1
‑
环丙基哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
[3
‑
(2,5
‑
二氟苯磺酰氨基)
‑2‑
氟苯基]
‑
噻唑
‑5‑
基}
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
乙酰胺；N
‑
(4
‑
{4
‑
[3
‑
(2,5
‑
二氟苯磺酰氨基)
‑2‑
氟苯基]
‑2‑
哌啶
‑3‑
基
‑
噻唑
‑5‑
基}
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
乙酰胺三氟乙酸盐；N
‑
(4
‑
{4
‑
[3
‑
(2,5
‑
二氟苯磺酰氨基)
‑2‑
氟苯基]
‑2‑
吗啉
‑3‑
基
‑
噻唑
‑5‑
基}
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
乙酰胺；N
‑
(4
‑
{2
‑
(3
‑
氨基丙基)
‑4‑
[3
‑
(2,5
‑
二氟苯磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：国家科学研究中心蒙彼利埃大学蒙彼利埃瓦尔多雷勒地区癌症研究所，
类型：发明
国别省市：