氮杂-喹啉化合物及其用途制造技术

本文公开的发明专利技术涉及式(I)的氮杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂
‑
喹啉化合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求了于2019年9月26日提交的PCT/CN 2019/108296的权益，将它们整体引入本文作为参考。


[0003]本专利技术涉及用于抑制Zeste同源物增强子(Enhancer of Zeste Homolog，EZH2)、多梳抑制复合体2(Polycomb Repressive Complex 2，PRC2)或其组合的化合物、组合物和方法。

技术介绍

[0004]组蛋白上的位点特异性赖氨酸甲基化是控制和介导许多基本生物学过程的重要表观遗传机制之一。多梳抑制复合体2(PRC2)通过在靶基因的基因组区域甲基化组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)，从而抑制基因转录。PRC2需要最少三个核心亚基，包括SUZ12(zeste 12的抑制因子)、EED(胚胎外胚层发育)和催化亚基EZH1或EZH2(Zeste同源物增强子1/2)。EZH1和EZH2是同源蛋白，尽管具有不同的组织和时间分布，二者可以分别整合到PRC2中。在PRC2中，EZH2可以直接结合辅因子S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM)，并将甲基基团转移到组蛋白H3K27位点以形成单甲基化、二甲基化和三甲基化赖氨酸(H3K27me1、H3K27me2和H3K27me3)，从而抑制基因转录。PRC2
‑
EZH2具有比PRC2
‑
EZH1更高的活性，后者主要催化H3K27me1和一些H3K27me2的形成。EED可以结合H3K27me2/3并别构性地激活PRC2的酶活性，以促进抑制性标记的扩散。
[0005]EZH2在发育和成人组织稳态中起着重要作用，并与多种疾病密切相关。EZH2、SUZ12和EED在许多癌症中过表达，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌和肝细胞癌。已经在DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)、FL(滤泡性淋巴瘤)、黑色素瘤和甲状旁腺癌患者中发现了EZH2激活突变(EZH2激活突变导致H3K27me3增加)。通过化合物与辅因子SAM竞争或直接与DLBCL中的EED结合抑制PRC2甲基转移酶活性，逆转高H3K27me3状态，重新激活靶基因的表达并抑制肿瘤生长/增殖。此外，EZH2抑制剂可以释放肿瘤细胞中的Th1趋化因子的抑制并增强卵巢癌和结肠直肠癌中的T细胞浸润。
[0006]因此，EZH2提供了用于DLBCL和其他癌症的药理学靶标。另外，EZH2还在自身免疫性疾病和其他障碍中发挥重要作用。总之，对抑制EZH2活性的小分子有很高的需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了抑制EZH2的化合物；和用于治疗或预防由EZH2、PRC2或其组合介导的疾病或病症的组合物和方法。
[0008]在一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中：
[0011]Y是N或CR4；
[0012]R1、R3以及R4独立地是H、卤素或
‑
C1‑
C4烷基；
[0013]R2是
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
羟基C1‑
C4亚烷基、被
‑
N(C1‑
C4烷基)2取代的
‑
C1‑
C6烷基；
‑
C1‑
C4烷氧基、被1
‑
2个羟基或氰基取代的
‑
C2‑
C4烷氧基；
‑
NH2、
‑
NR
11
C(＝O)R
15
、
‑
C(＝O)NH2、
‑
(CH2)
n
R
15
、
‑
R
15
、
‑
NHC(＝O)R
11
、
‑
NR
12
C(＝O)OR
11
、
‑
C(＝O)NR
11
R
12
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)NR
11
R
12
、
‑
(CH2)
n
NR
11
R
15
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
CR
13
R
14
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
OCR
11
R
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)R
15
、
‑
C(＝O)R
15
、
‑
CR
13
R
14
C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
(CH2)2C(＝O)R
15
、
‑
NR
12
C(＝O)(CH2)2C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
C(＝O)OCH2R
15
、
‑
NR
11
C(＝O)OCH2R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
(CH2)
n
R
15
、或具有1至4个独立地选自O、S、N以及
‑
NR
c
的环原子的5元至6元杂芳基；
[0014]R
5a
、R
5b
、R
5c
、R
5d
以及R
c
独立地是H或
‑
C1‑
C4烷基；
[0015]R6、R7、R8以及R9独立地是H、卤素或
‑
C1‑
C4烷基；
[0016]R
10
是H、卤素、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C1‑
C4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：Y是N或CR4；R1、R3以及R4独立地是H、卤素或
‑
C1‑
C4烷基；R2是
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
羟基C1‑
C4亚烷基、被
‑
N(C1‑
C4烷基)2取代的
‑
C1‑
C6烷基；
‑
C1‑
C4烷氧基、被1
‑
2个羟基或氰基取代的
‑
C2‑
C4烷氧基；
‑
NH2、
‑
NR
11
C(＝O)R
15
、
‑
C(＝O)NH2、
‑
(CH2)
n
R
15
、
‑
R
15
、
‑
NHC(＝O)R
11
、
‑
NR
12
C(＝O)OR
11
、
‑
C(＝O)NR
11
R
12
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)NR
11
R
12
、
‑
(CH2)
n
NR
11
R
15
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
CR
13
R
14
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
OCR
11
R
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)R
15
、
‑
C(＝O)R
15
、
‑
CR
13
R
14
C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
(CH2)2C(＝O)R
15
、
‑
NR
12
C(＝O)(CH2)2C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
C(＝O)OCH2R
15
、
‑
NR
11
C(＝O)OCH2R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
(CH2)
n
R
15
、或具有1至4个独立地选自O、S、N以及
‑
NR
c
的环原子的5元至6元杂芳基；R
5a
、R
5b
、R
5c
、R
5d
以及R
c
独立地是H或
‑
C1‑
C4烷基；R6、R7、R8以及R9独立地是H、卤素或
‑
C1‑
C4烷基；R
10
是H、卤素、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
C1‑
C4烷氧基、
‑
C1‑
C4卤代烷氧基或
‑
NH(C1‑
C4烷基)；R
11
是H、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
SO2(C1‑
C4烷基)、
‑
羟基C1‑
C4亚烷基、
‑
氰基C1‑
C4亚烷基或被
‑
C1‑
C4烷氧基取代的
‑
C1‑
C4烷基；R
12
是H或
‑
C1‑
C4烷基；R
13
是H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C4烷基或
‑
羟基C1‑
C4亚烷基；R
14
是H、卤素或
‑
C1‑
C4烷基；R
15
是
‑
C3‑
C6环烷基或具有1
‑
2个独立地选自O、S、S(＝O)2、N以及
‑
NR
11
的环原子的4元至6元杂环烷基；其中所述
‑
C3‑
C6环烷基以及4元至6元杂环烷基独立地是未经取代的或被1
‑
2个选自
‑
OH、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
羟基C1‑
C4亚烷基、
‑
C1‑
C4烷氧基以及
‑
N(C1‑
C4烷基)2的取代基取代；R
16
，如果存在，是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C4烷基或
‑
羟基C1‑
C4亚烷基；m是0、1或2；每个n独立地选自1和2；以及前提条件是所述式(I)的化合物不是(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲酮。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I
‑
4)，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
‑
CN、
‑
NH2、
‑
C(＝O)NH2、
‑
NHC(＝O)R
11
、
‑
NR
12
C(＝O)OR
11
、
‑
C(＝O)NR
11
R
12
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)NR
11
R
12
、
‑
(CH2)
n
NR
11
R
15
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
CR
13
R
14
C(＝O)NR
11
R
15
、
‑
OCR
11
R
12
R
13
、
‑
(CH2)
n
R
15
、
‑
NR
12
C(＝O)(CH2)2C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
C(＝O)OCH2R
15
、
‑
NR
11
C(＝O)OCH2R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
(CH2)
n
R
15
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)R
15
、
‑
CR
13
R
14
C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
C(＝O)R
15
、
‑
NR
11
C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
NR
11
(CH2)2C(＝O)R
15
、
‑
(CH2)
n
OR
15
、、被1个R
a
取代的
‑
C1‑
C6烷基、被一个R
b
取代的
‑
C1‑
C4烷氧基、或具有1至4个独立地选自N和
‑
NR
c
的杂原子的5元至6元杂芳基，其中R
c
是H或
‑
C1‑
C4烷基；R
a
是
‑
OH、
‑
CH2OH、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、或
‑
N(C1‑
C4烷基)2；以及R
b
独立地选自
‑
CN、
‑
OH以及C1‑
C4烷氧基。4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
‑
CN、
‑
NH2、
‑
C(＝O)NH2、
‑
NHC(＝O)R
11
、
‑
NR
12
C(＝O)OR
11
、
‑
C(＝O)NR
11
R
12
、
‑
CH2C(＝O)NR
11
R
12
、三唑基、
被1个R
a
基团取代的C1‑
C6烷基、或被一个R
b
基团取代的C1‑
C4烷氧基；R
a
是
‑
OH、
‑
CH2OH、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、或
‑
N(C1‑
C4烷基)2；以及R
b
独立地选自
‑
CN、
‑
OH以及C1‑
C4烷氧基。5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
‑
CH2C(＝O)NR
11
R
12
、、、或被1个R
a
取代的C1‑
C6烷基；以及R
a
是
‑
OH、
‑
CH2OH、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、或
‑
N(C1‑
C4烷基)2。6.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
以及R
a
是
‑
OH、
‑
CH2OH、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、或
‑
N(C1‑
C4烷基)2。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是
‑
CN、
‑
NH2、
‑
C(＝O)NH2、三唑基、
8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R2是是
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：Y是CH或N；R1、R3、R
5a
、R
5b
、R
5c
以及R
5d
独立地是H或
‑
C1‑
C4烷基；R6、R7、R8以及R9独立地是H、卤素或
‑
C1‑
C4烷基；R
10
是卤素或
‑
C1‑
C4烷氧基；R
11
是H、C1‑
C4烷基、
‑
羟基C1‑
C4亚烷基或
‑
氰基C1‑
C4亚烷基；R
13
是H、卤素、
‑
OH、
‑
C1‑
C4烷基或
‑
羟基C1‑
C4亚烷基；R
14
是H、卤素或
‑
C1‑
C4烷基；R
15
是具有1
‑
2个独立地选自O、S以及N的杂原子的4元至6元杂环烷基；以及其中所述4元至6元杂环烷基是未经取代的或被1
‑
2个选自
‑
OH、
‑
C1‑
C4烷基、
‑
羟基C1‑
C4亚烷基、
‑
C1‑
C4烷氧基以及
‑
N(C1‑
C4烷基)2的取代基取代。10.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有式(II
‑
2)，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；11.如权利要求1、3
‑
6以及9
‑
10中任一项所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、
对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R
11
是H、
‑
C1‑
C4烷基或被1个R
b
取代的
‑
C1‑
C4烷基；以及R
b
是
‑
CN、
‑
OH或
‑
OCH3。12.如权利要求1、3
‑
6以及9
‑
11中任一项所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R
13
是H、F、
‑
CN、
‑
OH、
‑
CH3或
‑
CH2OH。13.如权利要求1、3
‑
6以及9
‑
12中任一项所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R
14
是H、F或
‑
CH3。14.如权利要求9
‑
13中任一项所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R
15
是氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基，每个所述氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基是未经取代的或被
‑
OH、
‑
C1‑
C4烷基或
‑
羟基C1‑
C4亚烷基取代的。15.如权利要求14中所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R
15
是R
16
，如果存在，是
‑
C1‑
C4烷基；以及m是0
‑
1。16.如权利要求14中所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中R
15
是17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：N2‑
(((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)嘧啶
‑
2,5
‑
二胺；N
‑
(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)氮杂环丁烷
‑3‑
甲酰胺；N
‑
(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)
‑1‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
甲酰胺；2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
甲腈；2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)乙酰胺；2
‑
羟基
‑
N
‑
(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)乙酰胺；(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(哌嗪
‑1‑
基)甲酮；N
‑
(2
‑
羟丙基)
‑2‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺；(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(吗啉)甲酮；(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲酮；
N
‑
((1,4
‑
反式)
‑4‑
(((5
‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)甲基)环己基)
‑8‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
胺；2
‑
(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
甲氧基
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)
‑
N
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)乙酰胺；N2‑
(((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)嘧啶
‑
2,5
‑
二胺；甲基(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)氨基甲酸酯；2
‑
甲氧基乙基(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)氨基甲酸酯；2
‑
羟乙基(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)氨基甲酸酯；氧杂环丁烷
‑3‑
基甲基(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)氨基甲酸酯；N
‑
(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
羟基乙酰胺；N
‑
(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
吗啉
‑4‑
氧代丁酰胺；2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
甲腈；(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(吗啉)甲酮；(2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(哌嗪
‑1‑
基)甲酮；2
‑
((((1,4
‑
反式)
‑4‑
((8
‑
氯
‑
1,7
‑
萘啶
‑2‑
基)氨基)环己基)甲基)氨基)
‑
N
‑
(氧杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玲，代璇，迈克，
申请(专利权)人：诺华公司，
类型：发明
国别省市：