化合物的盐和晶型制造技术

本发明专利技术涉及化合物的盐和晶型，具体涉及特殊晶型的2‑甲基‑2‑[4‑(3‑甲基‑2‑氧代‑8‑喹啉‑3‑基‑2,3‑二氢‑咪唑并[4,5‑c]喹啉‑1‑基)‑苯基]‑丙腈、它的水合物和溶剂合物、它的盐和它的盐的水合物和溶剂合物，它们的某些制备方法、包含这些晶型的药物组合物、及它们在诊断方法中的用途或优选地用于温血动物、尤其是人类的治疗性治疗中的用途，以及它们作为中间体的用途或用于制备用于在诊断方法中使用或优选地用于温血动物、尤其是人的治疗性治疗的药物制剂中的用途。

Salts and Crystal Forms of Compounds

【技术实现步骤摘要】
化合物的盐和晶型本申请是申请日为2017年11月16日，申请号为201610405653.7，专利技术名称为“化合物的盐和晶型”的专利技术专利申请的分案申请。中国专利申请201610405653.7是中国专利申请201210268647.3的分案申请，该中国专利申请201210268647.3又是2007年11月16日提交的申请号为PCT/US2007/084893、专利技术名称为“2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的盐和晶型”的国际申请的分案申请，该国际申请于2009年5月13日进入中国国家阶段，申请号为200780042077.3。
本专利技术涉及2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I，见下文)的特殊的固体形式，优选结晶形式或无定形形式，尤其是结晶形式，它的水合物和溶剂合物，它的盐和它的盐的水合物和溶剂合物，制备它们的某些方法，包含这些固体形式的药物组合物，以及它们在诊断方法上的应用或优选地用于温血动物，尤其是人的治疗性治疗中的应用，以及它们作为中间体的用途或用于制备在诊断方法或优选地用于温血动物，尤其是人的治疗性治疗中的药物制剂的用途。专利技术背景2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，它对脂激酶诸如PI3-激酶和/或诸如DNA蛋白激酶的PI3-激酶相关蛋白激酶家族成员(也称为PIKK且包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)活性的抑制；以及它的用途，尤其是作为抗肿瘤剂的用途在WO2006/122806中描述。其中举例说明了游离形式的该化合物(例如参阅实施例7)和作为1:1的化学计量比的4-甲苯磺酸盐。也在实验部分作为实施例1描述了2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成。现在令人惊讶地发现在特定的条件下可以发现新的特殊结晶形式的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈、它的水合物和溶剂合物，它的盐和它的盐的水合物和溶剂合物，它们在下文中描述且它们具有有利的用途和性质。它们显示出新的物理性质，其在某些药学性质方面可有实质性差异，且其可用在药物物质和药物产品的开发中；例如用于药物物质的溶解和/或生产/纯化的便利途径。专利技术详述在下文中在附图的帮助与其它帮助下对本专利技术作更加详细的叙述。本专利技术尤其涉及基本上纯的结晶形式的式I的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I)，式I的化合物的水合物或溶剂合物，或式I的化合物的盐，或式I的化合物的盐的水合物或溶剂合物。附图描述在下面讨论的X射线图谱中，衍射角2θ绘图在水平轴(x轴)上且强度(计数)绘图在垂直轴(y轴)上。图1：A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈在8.4°的衍射角2θ观察到在X射线衍射图谱中具有100％的相对强度的最强的线。在7.9°和10.5°观察到具有大于10％的相对强度的另两条线。更宽地，通过在7.9°、8.4°、10.5°、10.9°、13.3°、17.9°、22.0°的衍射角2θ处的衍射峰表征了这一晶型。用带有CuKα辐射源的Scintaginstrument测量X射线粉末数据；步进0.020°，范围2.00-40.00(Deg.)，恒定扫描速率0.50Deg/min(所有的2θ值+/-0.3)。图2：B型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈在6.9°的衍射角2θ观察到在X射线衍射图谱中具有100％的相对强度的最强的线。在14.2°和17.7°观察到具有大于10％的相对强度的另两条线。更宽地，通过在6.9°、8.7°、10.1°、14.2°、17.7°、20.5°、21.1°的衍射角2θ处的衍射峰表征这一晶型。用带有CuKα辐射源的Scintaginstrument测量X射线粉末数据；步进0.020°,范围2.00-40.00(Deg.)，恒定扫描速率0.50Deg/min(所有的2θ值+/-0.3)。图3：C型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的模拟X射线粉末图在14.7°的衍射角2θ观察到在X射线衍射图谱中具有100％的相对强度的最强的线。在11.4°和18.6°观察到具有大于10％的相对强度的另两条线。更宽地，通过在6.6°、11.4°、14.7°、15.6°、18.3°、18.6°、19.8°、22.7°、24.5°的衍射角2θ处的衍射峰表征这一晶型(所有的2θ值+/-0.3)。图4：D型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈在23.9°的衍射角2θ观察到在X射线衍射图谱中具有100％的相对强度的最强的线。在20.6°和22.1°观察到具有大于10％的相对强度的另两条线。更宽地，通过在8.5°、19.9°、20.2°、20.6°、22.1°、23.9°、26.1°、27.2°的衍射角2θ处的衍射峰表征这一晶型。用带有CuKα1辐射源的STOEStadiPCombiinstrument测量X射线粉末数据；狭缝4mm/2mm；在聚酰亚胺薄膜薄片间透射；Monochrom.：弯曲的锗(111)，辐射发生器：50kV，30mA,，检测器：线性PSD/移动/固定Omega；范围1:2θ(开始，结束，步进)＝2.000、39.980、0.020；390.00s/步进(所有的2θ值+/-0.3)。图5：HA型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈一水合物在17.6°的衍射角2θ观察到在X射线衍射图谱中具有100％的相对强度的最强的线。在18.8°和22.5°观察到具有大于10％的相对强度的另两条线。更宽地，通过在5.6°、6.9°、8.5°、9.2°、13.8°、17.6°、18.8°、22.5°、24.0°的衍射角2θ处的衍射峰表征这一晶型。用BrukerD8DiscoverGADDS在反射几何中测量X射线粉末数据(所有的2θ值+/-0.3)。图6：A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐在5.7°的衍射角2θ观察到在X射线衍射图谱中具有100％的相对强度的最强的线。在5.4°和17.2°观察到具有大于10％的相对强度的另两条线。更宽地，通过在5.4°、5.7°、16.4°、17.2°本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物、或式I化合物的水合物或溶剂合物、或式I化合物的盐，或式I化合物的盐的水合物或溶剂合物的晶型

【技术特征摘要】
2006.11.20 US 60/866,4831.式I化合物、或式I化合物的水合物或溶剂合物、或式I化合物的盐，或式I化合物的盐的水合物或溶剂合物的晶型2.晶型A的根据权利要求1的化合物I，其在X射线衍射上在8.4°+/-0.3°的衍射角2θ显示峰。3.晶型B的根据权利要求1的化合物I，其在X射线衍射上在6.9°+/-0.3°的衍射角2θ显示峰。4.晶型C的根据权利要求1的化合物I，其在X射线衍射上在14.7°+/-0.3°的衍射角2θ显示峰。5.晶型D的根据权利要求1的化合物I，其在X射线衍射上在23.9°+/-0.3°的衍射角2θ显示峰。6.晶型HA的根据权利要求1的化合物I的一水合物，其在X射线衍射上在17.6°+/-0.3°的衍射角2θ显示峰。7.结晶形式的根据权利要求1的化合物I的单甲苯磺酸盐。8.晶型A的根据权利要求7的化合物I的单甲苯磺酸盐，其在X射线衍射上在5.7°+/-0.3°的衍射角2θ显示峰。9.根据权利要求7或8的化合物，其在X射线衍射上在5.4°+/-0.3°；5.7°+/-0.3°和17.2°+/-0.3°的衍射角2θ显示峰。10.根据权利要求7或8的化合物，其如在图6中所示的那样显示X射线衍射图谱。11.晶型B的根据权利要求7的化合物I的单甲苯磺酸盐，其在X射线衍射上在5.8°+/-0.3°的衍射角2θ显示峰。12.根据权利要求7或11的化合物，其在X射线衍射上在5.8...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·施托瓦塞尔，M·班兹格尔，S·D·贾拉德，
申请(专利权)人：诺华公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH