软海绵素B的类似物合成中有用的大环化反应和中间体制造技术

本发明专利技术涉及软海绵素B的类似物合成中有用的大环化反应和中间体。本发明专利技术提供通过大环化策略合成艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)的方法。本发明专利技术的大环化策略包括使非大环中间体经受形成碳

【技术实现步骤摘要】
软海绵素B的类似物合成中有用的大环化反应和中间体
[0001]本申请为分案申请，原申请的申请日为2014年11月4日，申请号为201910122043.X，专利技术名称为“软海绵素B的类似物合成中有用的大环化反应和中间体”。

技术介绍

[0002]本专利技术涉及药学上有效的大环内酯化合物的合成中有用的中间体和合成大环内酯化合物的方法。软海绵素B(Halichondrin B)是最初分离自海生海绵冈田软海绵(Halichondria okadai)的有力抗癌剂，并随后在Axinella属海绵(Axinella sp.)、Phakellia carteri和Lissodendoryx属海绵(Lissodendoryx sp)中发现。软海绵素B的完整合成公开于1992年(Aicher,T.D.等,J.Am.Chem.Soc.114:3162
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3164)。甲磺酸艾日布林(也称为E7389和B1939的甲磺酸盐)是一种非紫杉烷微管动力学抑制剂，其为软海绵素B的结构简化的合成类似物。用于合成甲磺酸艾日布林和其它软海绵素B类似物的方法和中间体见述于：国际公本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备艾日布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括对非大环中间体进行大环化反应，所述大环化反应通过形成艾日布林结构中的C.19
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C.20、C.0
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C.1或C.26
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C.27键来产生所述艾日布林的合成中的中间体。2.权利要求1的方法，其中所述进行所述大环化反应包括使所述非大环中间体与Cr(II)盐和Ni(II)盐接触。3.权利要求2的方法，其中所述非大环中间体是式(IVA)的化合物或其盐：(IVA)，其中Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；a表示R立体异构中心，和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；或a表示S立体异构中心，和Z是OR1，其中R1是羟基保护基；(i) R2是H或羟基保护基，R3与R4组合形成双键；或(ii) R2与R3组合形成键，和R4是H；各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和X是O，和P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，或P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；或X是N，和P1是H或羟基保护基，X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；或P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3
‑
噁唑烷
‑2‑
酮
‑5‑
基；和其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(IVB)的化合物或其盐：
(IVB)，其中a表示R立体异构中心，b表示S立体异构中心，和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；或a表示S立体异构中心，b表示R立体异构中心，和Z是OR1，其中R1是羟基保护基。4.权利要求3的方法，其中Y是溴。5.权利要求3或4的方法，其中R2与R3组合形成键，和R4是H。6.权利要求3或4的方法，其中两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮。7.权利要求3或4的方法，其中P1和P2的至少一个是羟基保护基。8.权利要求3或4的方法，其中Z是磺酸酯基。9.权利要求3或4的方法，其中Z是OR1，其中R1是羟基保护基。10.权利要求9的方法，其中Z是酯基、碳酸酯基或氨基甲酸酯基。11.权利要求1的方法，其中所述进行所述大环化反应包括使所述非大环中间体与碱接触。12.权利要求11的方法，其中所述非大环中间体是式(VA)的化合物或其盐：(VA)，其中Y是SO2R1或COOR1，其中，当Y是SO2R1时，R1是任选取代的芳基或任选取代的非可烯醇化的烷基，和当Y是COOR1时，R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；各P3独立地是H或羟基保护基，X2是氧代基，或者，两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的芳基；和X是O，和
P1和P2的每一个独立地是羟基保护基，或P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；或X是N，和P1是H或羟基保护基，X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；或P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3
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噁唑烷
‑2‑
酮
‑5‑
基；和其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(VB)的化合物或其盐：(VB)，其中(i) R3是H，R4是C1‑6烷基醚，和R5是H；(ii) R5是H，R3与R4组合形成双键；或(iii) R3是H，R4与R5组合形成键。13.权利要求12的方法，其中Y是SO2R1。14.权利要求12或13的方法，其中R1是任选取代的芳基。15.权利要求12或13的方法，其中两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮。16.权利要求12或13的方法，其中R2是任选取代的C1‑6烷基。17.权利要求12或13的方法，其中R3是H，R4与R5组合形成键。18.权利要求12或13的方法，其中所述碱是C4‑6叔醇盐。19.权利要求2的方法，其中所述非大环中间体是式(VIA)的化合物或其盐：
(VIA)，其中Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；(a1) R3是H或羟基保护基，R4与R5组合形成双键，各P3独立地是H或羟基保护基，和X2连同其连接的碳形成羰基或
–
(CH(OR6))
–
，其中R6是H或羟基保护基；或(a2) R3与R4组合形成键，R5是H，和各P3独立地是H或羟基保护基，和X2连同其连接的碳形成羰基或
–
(CH(OR6))
–
；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；(b1) Z是氯、溴或碘，R1与R2组合形成键；或(b2) Z与R2组合形成双键，和R1是羟基保护基；和X是O，和P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，或P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；或X是N，和P1是H或羟基保护基，X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；或P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3
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噁唑烷
‑2‑
酮
‑5‑
基；和其中所述艾日布林的合成中的中间体是式(VIB)的化合物或其盐：(VIB)，其中P4是H或羟基保护基。20.权利要求19的方法，其中Z是碘。21.权利要求19或20的方法，其中Y是三氟甲磺酸酯基。22.权利要求19或20的方法，其中R3是H或羟基保护基，R4与R5组合形成双键，各P3独立地是H或羟基保护基，和X2连同其连接的碳形成羰基或
–
(CH(OR6))
–
，其中R6是H或羟基保护基。
23.权利要求19或20的方法，其中R1、P1、P2、P3和P4的至少一个是羟基保护基。24.权利要求19或20的方法，其中Z是氯、溴或碘，R1与R2组合形成键。25.权利要求2、3、12、13、19和20中任一项的方法，其中X是O。26.权利要求2、3、12、13、19和20中任一项的方法，其中X是N。27.权利要求26的方法，其中X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基。28.一种制备下述化合物的方法：或，ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ艾日布林ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲磺酸艾日布林所述方法包括：(A) 由式(IVA)的化合物或其盐产生式(IVB)的化合物或其盐，式(IVA)的化合物具有下述结构：(IVA)，其中Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；a表示R立体异构中心，和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；或a表示S立体异构中心，和Z是OR1，其中R1是羟基保护基；(i) R2是H或羟基保护基，R3与R4组合形成双键；或(ii) R2与R3组合形成键，和R4是H；各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；和X是O，和P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，
或P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；或X是N，和P1是H或羟基保护基，X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；或P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3
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噁唑烷
‑2‑
酮
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基；式(IVB)的化合物具有下述结构：(IVB)，其中a表示R立体异构中心，b表示S立体异构中心，和Z是磺酸酯基、氯、溴或碘；或a表示S立体异构中心，b表示R立体异构中心，和Z是OR1，其中R1是羟基保护基；(B) 由式(IVB)的化合物或其盐产生式(ID)的化合物或其盐，式(ID)的化合物具有下述结构：(ID)；和(C) 由式(ID)的化合物或其盐产生艾日布林或甲磺酸艾日布林。29.权利要求28的方法，其中所述产生所述式(IVB)的化合物或其盐包括使式(IVA)的化合物或其盐与Cr(II)盐和Ni(II)盐反应。30.权利要求28或29的方法，其中所述产生所述式(ID)的化合物或其盐包括式(IVB)的
化合物或其盐的亲核环
‑
封闭步骤。31.一种制备下述化合物的方法：或，ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ艾日布林ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲磺酸艾日布林所述方法包括：(A)由式(VA)的化合物或其盐产生式(VB)的化合物或其盐：(VA)，其中Y是SO2R1或COOR1，其中当Y是SO2R1时，R1是任选取代的芳基或任选取代的非可烯醇化的烷基，和当Y是COOR1时，R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；各P3独立地是H或羟基保护基，和X2是氧代基，或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的芳基；和X是O，和P1和P2的每一个独立地是羟基保护基，或P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；或X是N，和P1是H或羟基保护基，X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；或P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3
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噁唑烷
‑2‑
酮
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基；式(VB)的化合物具有下述结构：
(VB)，其中(i) R3是H，R4是醚基，和R5是H；(ii) R5是H，R3和R4连同连接各自连接的原子的键组合形成双键；或(iii) R3是H，R4与R5组合形成键；(B) 由式(VB)的化合物或其盐产生式(ID)的化合物或其盐，式(ID)的化合物具有下述结构：(ID)；和(C) 由式(ID)的化合物或其盐产生艾日布林或甲磺酸艾日布林。32.权利要求31的方法，其中所述产生所述式(VB)的化合物或其盐包括使式(VA)的化合物或其盐与碱反应。33.权利要求31或32的方法，其中所述产生所述式(ID)的化合物或其盐包括使式(VB)的化合物或其盐与电子转移还原剂反应；其中Y是SO2R1，和R1是任选取代的芳基。34.权利要求31或32的方法，其中，在式(VB)的化合物或其盐中，R3是H，R4与R5组合形成键。35.一种制备下述化合物的方法：
或，ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ艾日布林ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲磺酸艾日布林所述方法包括：(A) 由式(VIA)的化合物或其盐产生式(VIB)的化合物或其盐，式(VIA)的化合物具有下述结构：(VIA)，其中Y是碘、溴或三氟甲磺酸酯基；(a1) R3是H或羟基保护基，R4与R5组合形成双键，各P3独立地是H或羟基保护基，和X2连同其连接的碳形成羰基或
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(CH(OR6))
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，其中R6是H或羟基保护基；或(a2) R3与R4组合形成键，R5是H，和各P3独立地是H或羟基保护基，X2连同其连接的碳形成羰基或
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(CH(OR6))
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；或两个P3基团和X2连同各自连接的原子组合形成缩酮；(b1) Z是氯、溴或碘，R1与R2组合形成键；或(b2) Z和R2组合形成双键，R1是H或羟基保护基；和X是O，和P1和P2的每一个独立地是H或羟基保护基，或P1和P2连同各自连接的原子组合形成环状被保护的二醇；
或X是N，和P1是H或羟基保护基，X与P2组合形成任选被掩蔽的氨基；或P1和P2连同各自连接的原子组合形成缩醛胺或1,3
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噁唑烷
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酮
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基；和式(VIB)的化合物具有下述结构：(VIB)，其中P4是H或羟基保护基；(B) 由式(VIB)的化合物或其盐产生式(VIC)的化合物或其盐，式(VIC)的化合物具有下述结构：(VIC)；(C) 由式(VIC)的化合物或其盐产生式(ID)的化合物或其盐，式(ID)的化合物具有下述结构：
(ID)；和(D) 由式(ID)的化合物或其盐产生艾日布林或甲磺酸艾日布林。36.权利要求35的方法，其中所述产生所述式(VIB)的化合物或其盐包括使式(VIA)的化合物或其盐与Cr(II)盐和Ni(II)盐反应。37.权利要求35或36的方法，其中所述产生所述式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：FG方，DS金，HW蔡，CE查斯，J李，
申请(专利权)人：卫材Ramp，amp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：