一类N-取代苯基-2-吡啶酮化合物或其可药用盐在治疗肺纤维化中的应用制造技术

一类N

【技术实现步骤摘要】
一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物或其可药用盐在治疗肺纤维化中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物或其可药用盐在治疗肺纤维化中的应用。

技术介绍

[0002]肺纤维化特征是纤维细胞增殖和细胞外基质大量聚集，也被看做是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常形成疤痕。绝大部分肺纤维化的病因不明，这样的疾病也被称为特发性间质炎，其中特发性肺纤维化为最常见的肺纤维化病变。特发性肺纤维化是一种能导致肺功能进行性丧失的较为严重的间质性肺疾病。肺纤维化严重影响人的呼吸功能，特发性肺纤维化发病率和死亡率逐渐增加，死亡率远高于许多癌症。目前认为肺纤维化的发病机制主要包括成纤维细胞或肌成纤维细胞的聚集和细胞外基质过量沉积等。
[0003]治疗特发性肺纤维化尚无特效药。已经获批的有效治疗特发性纤维化的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。其中吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是一种有效的细胞因子抑制剂，能够抑制转化生长因子TGF
‑
β，纤维细胞生长因子bFGF等，进而抑制成纤维细胞的活性，减少细胞增殖和基质胶原的合成。自上市以来，吡非尼酮可延缓肺功能衰竭，减轻病情恶化，但是依旧无法逆转肺纤维化病程。开发更为高效的治疗肺纤维化的药物迫在眉睫。

技术实现思路

[0004]在上述背景下，本专利技术所要解决的问题是提供高效的治疗肺纤维化的药物，提供一类N
‑/>取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物或其可药用盐在治疗肺纤维化中的应用。
[0005]本专利技术研究了N
‑
苯基
‑2‑
吡啶酮化合物在苯环上取代不同基团的活性，旨在提高抗肺纤维化效果和药代动力学性质。本专利技术涉及的药物能够高效的降低肺纤维化的严重程度，在治疗肺纤维化中具有重要的临床应用价值。相比于临床一线抗肺纤维化药物吡非尼酮，本专利技术涉及药物抗肺纤维化效果更为显著，而且安全性较好。
[0006]一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物，所述化合物选自如下结构：
[0007][0008]一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物或其可药用盐在治疗肺纤维化中的应用，所述化合物的结构式如下：
[0009]其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立的为氢原子、氘代甲基、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、碳原子数为1
‑
6的酰胺基、碳原子数为1
‑
6的烷基、碳原子数为1
‑
6的烷氧基、碳原子数为1
‑
6的硫醚基等。
[0010]优选地，所述化合物选自如下结构：
[0011][0012]所述的治疗肺纤维化药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服制剂、注射剂、微囊制剂、栓剂。
[0013]所述的治疗肺纤维化药物的给药方式可以采用口服给药或者静脉注射。
[0014]所述化合物或其可药用盐用于制备治疗由博来霉素或其他因素诱导的肺纤维化的药物。
[0015]本专利技术研究了苯环上不同取代基的N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物对肺纤维化的治疗作用，文献中已经报道本专利技术化合物的合成方法，但是从未在之前的报道中涉及防治肺纤维化中的任何药理活性，本专利技术首次发现，苯环上进行取代基修饰的吡啶酮化合物具有明显优于吡非尼酮的治疗效果，而且具有较好的安全性。
[0016]本专利技术明显的有益效果是：提供一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物或其可药用盐
在治疗肺纤维化中的应用。肺组织的HE染色、Masson染色、免疫荧光染色以及小鼠血清中羟脯氨酸含量测定结果表明：该化合物或其可药用盐呈现出色的抗纤维化效果，相比于上市药物吡非尼酮，抗纤维化效果显著提高。此外，安全性评估中证明开发的药物也具有较好的安全性，发挥疗效的同时对其他器官没有明显的伤害。
[0017]本
技术实现思路
涉及一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物或其可药用盐在治疗肺纤维化中的应用，包括一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物以及其医学上可接收的盐，也可加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。还可包括药学上可接受的的辅料、辅助性成分或其他载体如溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、包衣剂、明胶胶囊壳、潜溶剂、抛射剂、表面活性剂、防腐剂、冻干保护剂等。
[0018]本专利技术涉及的药物能显著改善小鼠肺纤维化程度，从而保护肺部，相比于上市药物吡非尼酮，疗效有显著的提高。本专利技术涉及药物有望成为治疗肺纤维化的有效药物。
附图说明
[0019]图1小鼠血清中羟基脯氨酸含量测定结果图。
[0020]图2是小鼠肺组织切片HE染色结果图。
[0021]图3是小鼠肺组织切片MASSON染色结果图。
[0022]图4是小鼠肺组织切片免疫荧光染色结果图。
[0023]图5是小鼠血清中的AST含量图。
[0024]图6是小鼠血清中的ALT含量图。
[0025]图7是小鼠血清中的AKP含量图。
[0026]图8是小鼠血清中的BUN含量图。
[0027]图9是小鼠血清中的SCR含量图。
[0028]图10是小鼠心脏组织切片HE染色结果图。
[0029]图11是小鼠肝脏组织切片HE染色结果图。
[0030]图12是小鼠脾脏组织切片HE染色结果图。
[0031]图13是小鼠肾组织切片HE染色结果图。
[0032]图14是小鼠肺系数(肺重/体重)测定结果图。
[0033]图15是小鼠体重变化曲线图。
具体实施方式
[0034]本专利技术用以下实施例加以说明但不局限于此。
[0035]实施例1
[0036]化合物P的合成方法采用现有技术，合成通式及过程如下：
[0037][0038]将化合物1(20g)、碘苯衍生物2(1.5equiv.)、碳酸钾(1.1equiv.)、氯化亚铜(10mol％)和DMF(300mL)置于500mL反应瓶中，氩气保护下，150℃回流反应10小时。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼用DMF洗涤三遍，合并滤液，加入活性炭脱色。脱色后的溶液减压蒸干，加入10％乙酸100mL，70℃下搅拌30分钟。静置分层后取上层水相，下层油状物用10％乙酸萃取两遍，合并水相。水相加入氢氧化钠溶液调至pH 13，置于冰箱中过夜析晶。向减压干燥得到的粗品中加入乙酸乙酯100mL，加热回流，趁热抽滤，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼减压干燥得到纯品P。
[0039]化合物P1合成方法如下：
[0040][0041]将化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下：。2.一类N
‑
取代苯基
‑2‑
吡啶酮化合物或其可药用盐在治疗肺纤维化中的应用，所述化合物的结构式如下：其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立的为氢原子、氘代甲基、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、碳原子数为1
‑
6的酰胺基、碳原子数为1
‑
6的烷基、碳原子数为1
‑
6的烷氧基、碳原子数为1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王磊，安晋，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：