靶向粘着斑激酶的化合物及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种靶向粘着斑激酶的化合物及制备方法和应用。本发明专利技术的靶向粘着斑激酶的化合物具有以下通式：本发明专利技术的靶向粘着斑激酶的化合物结构简单其可以作为标记前体的应用，优选作为放射性标记前体的应用。本发明专利技术的靶向粘着斑激酶的化合物还具有在靶向粘着斑激酶中的应用或在制备肿瘤治疗药物中的用途或在制备肿瘤诊断显像剂中的用途，具有良好的应用效果。具有良好的应用效果。具有良好的应用效果。

【技术实现步骤摘要】
靶向粘着斑激酶的化合物及制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种靶向粘着斑激酶的化合物及制备方法和应用。
技术背景
[0002]粘着斑激酶(Focal adhesion kinase,Fak)在肿瘤的侵袭和转移中起着关键作用，是一种细胞质酪氨酸激酶，参与细胞的多种功能，在肿瘤细胞的侵袭、转移、血管生成和信号转导等方面具有重要的作用，并且在各种肿瘤细胞中过表达，并与肿瘤细胞的恶性程度相关，所以可以成为肿瘤诊断的分子标志物，FAK位于整合素和受体酪氨酸激酶信号转导交汇点，可以将细胞外基质的信号传递到细胞内，抑制FAK的功能可以有效的阻断一些与肿瘤相关的信号通路。FAK的过表达可能与其基因扩增有关联，同时也被证明在细胞存活、迁移和侵袭中发挥重要的作用。因此，FAK成为肿瘤诊疗的一个重要靶点。

技术实现思路

[0003]针对上述存在的技术局限性，本专利技术提出一种靶向粘着斑激酶的化合物及制备方法和应用。本专利技术的化合物靶向粘着斑激酶的化合物结构简单，作用效果更好。
[0004]为实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0005]本专利技术的目的之一是提供一种靶向粘着斑激酶的化合物，所述靶向粘着斑激酶的化合物具有如下式I的结构式：
[0006][0007]R1选自
[0008]R2选自氢或
[0009]所述R3选自烷氧基、烷基被取代的烷氧基、
羟基；
[0010]所述R1、R2或R3中的R7相同或不同，各自独立地选自C1
‑
C5的烷基；
[0011]所述R4选自氢、烷氧基、硝基、
[0012]所述R8选自C1
‑
C5的直链烷基或环烷基；所述R9或R
10
相同或不同，各自独立地选自甲基、含有卤素取代基的杂芳基；所述X选自卤素；
[0013]所述R5选自卤素或全被卤素取代的烷基。
[0014]优选地，所述靶向粘着斑激酶的化合物中，
[0015]所述R1、R2或R3中的R7相同或不同，各自独立地选自C1
‑
C2的烷基；和/或，
[0016]所述R3或R4中的烷氧基中的烷基选自C1
‑
C2的烷基；
[0017]所述R3中，烷基被取代的烷氧基具有以下通式：所述R
11
选自卤素、羟基、OTs基；所述n选自1
‑
5；
[0018]所述R8选自C1
‑
C3的烷基或C3
‑
C5的环烷基；
[0019]所述R9、R
10
独立地选自含F取代的吡唑基或吡啶基。
[0020]优选地，
[0021]所述R1、R2或R3中的R7均选自甲基；
[0022]所述R3或R4中的烷氧基中的烷基选自甲基；
[0023]所述R5选自溴或CF3；
[0024]所述R
11
选自F或
18
F；所述n选自1
‑
3；
[0025]所述R8选自乙基或环丙烷基；
[0026]所述R9、R
10
独立地选自
[0027]优选地，所述靶向粘着斑激酶的化合物具有如下结构式：
[0028][0029]所述n选自1
‑
3。
[0030]优选地，
[0031]所述R4选自氢，优选所述R2也选自氢。
[0032]优选地，所述靶向粘着斑激酶的化合物包括以下化合物中的至少一种：
[0033][0034][0035][0036][0037][0038]本专利技术的目的之二是提供本专利技术的目的之一所述的靶向粘着斑激酶的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0039](1)中的羟基被R3基团取代；所述R3选自自烷氧基、烷基被取代的烷氧基、任选地羟基；
[0040](2)任选地，中的硝基进一步被R4基团取代；所述R4选选硝基被R4基团取代过程包括硝基被还原成氨基然后再发生氨基氢被取代的过程；
[0041]第二种方法：与通式R
’‑
NH2所示的化合物反应，经对甲苯磺酸催化合成通式(Ⅳ)的化合物其中R
’
选自R
’1选自R3基团或硝基。
[0042]本专利技术的靶向粘着斑激酶的化合物的制备方法可根据现有常规的制备方法制备，也看采用本专利技术给出的方法制备，具体地包括：制备所述的结构如式(
Ⅰ‑Ⅰ
)所示的化合物时，合成路线大体如下(共有两个方法，记做方法A和方法B)：
[0043]方法A：
[0044][0045]方法A具体制备方法包括以下步骤：
[0046]A1)将5
‑
溴
‑
2,4
‑
二氯嘧啶、2
‑
氨基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺、碳酸钾溶于DMF中，并将此体系置于70℃下反应15小时，即可得到化合物1。
[0047]A2)将化合物1(1eq)、对甲氧基苯胺(1.2eq)、对甲苯磺酸一水合物(0.4eq)溶于1.4
‑
二氧六环中，将反应体系置于70℃下搅拌过夜，可得化合物2。
[0048]A3)将化合物2在三溴化硼、二氯甲烷条件下进行脱甲氧基得到化合物3。
[0049]A4)将化合物3分别和化合物9a
‑
9c在碳酸钾和DMF于70℃反应即可得到化合物4a
‑
4c。
[0050]A5)将化合物4a
‑
4c在对甲苯磺酰氯、三乙胺、二氯甲烷于室温搅拌下反应可得化合物5a
‑
5c。
[0051]A6)将化合物5a
‑
5c在TBAF和四氢呋喃条件下加热至50℃可得化合物6a
‑
6c。
[0052]方法B具体制备方法包括以下步骤：
[0053][0054]A1)将化合物4
‑
氨基苯酚和化合物9a
‑
9c在碳酸钾和DMF于70℃反应即可得到化合物7a
‑
7c。
[0055]A2)将化合物7a
‑
7c在氢气、钯碳室温搅拌条件下即可得到化合物8a
‑
8c。
[0056]A3)制备的目标化合物同方法一步骤A4)一致，与步骤A4方法不同，具体方法如下：将化合物8a
‑
8c和化合物1在对甲苯磺酸一水合物和1.4
‑
二氧六环加热至70℃条件下得到化合物4a
‑
4c。
[0057]A4)将化合物1和4
‑
氨基苯乙醚在对甲苯磺酸一水合物和1.4
‑
二氧六环加热至70℃条件下得到化合物LY
‑
4。
[0058]制备所述的结构式(
Ⅰ‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向粘着斑激酶的化合物，其特征在于，所述靶向粘着斑激酶的化合物具有如下式I的结构式：R1选自R2选自氢或所述R3选自烷氧基、烷基被取代的烷氧基、羟基；所述R1、R2或R3中的R7相同或不同，各自独立地选自C1
‑
C5的烷基；所述R4选自氢、烷氧基、硝基、所述R8选自C1
‑
C5的直链烷基或环烷基；所述R9或R
10
相同或不同，各自独立地选自甲基、含有卤素取代基的杂芳基；所述X选自卤素；所述R5选自卤素或全被卤素取代的烷基。2.根据权利要求1所述的靶向粘着斑激酶的化合物，其特征在于，所述靶向粘着斑激酶的化合物中，所述R1、R2或R3中的R7相同或不同，各自独立地选自C1
‑
C2的烷基；和/或，所述R3或R4中的烷氧基中的烷基选自C1
‑
C2的烷基；所述R3中，烷基被取代的烷氧基具有以下通式：所述R
11
选自卤素、羟基、OTs基；所述n选自1
‑
5；
所述R8选自C1
‑
C3的烷基或C3
‑
C5的环烷基；所述R9、R
10
独立地选自含F取代的吡唑基或吡啶基。3.根据权利要求2所述的靶向粘着斑激酶的化合物，其特征在于，所述R1、R2或R3中的R7均选自甲基；所述R3或R4中的烷氧基中的烷基选自甲基；所述R5选自溴或CF3；所述R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华北，李晔，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：