PPAR-δ激动剂在肾脏疾病治疗中的用途制造技术

本文描述了PPAR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PPAR
‑
δ
激动剂在肾脏疾病治疗中的用途
交叉引用
[0001]本申请要求于2019年9月20日提交的美国临时专利申请号62/903,539的权益，其通过引用全文并入本文。


[0002]本文描述了使用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂治疗或预防肾脏疾病或病症的方法。

技术介绍

[0003]线粒体生物发生及其伴随的过程增强了代谢途径，如脂肪酸氧化(FAO)，并增强了抗氧化防御机制，其改善衰老、组织缺氧和葡萄糖或脂肪酸超载造成的损伤，所有这些都有助于急慢性肾脏疾病的发病机制。PPARδ是配体激活转录调节因子的核调节超家族的成员，其在全身表达，包括肾脏。PPARδ激动剂诱导与脂肪酸氧化和线粒体生物发生相关的基因。PPARδ还具有抗炎性质。

技术实现思路

[0004]在一个方面，本文描述了一种用于治疗哺乳动物的肾脏疾病的方法，包括向该哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂，其中该哺乳动物在编码IV型胶原的α3、α4或α5链的基因中具有一个或多个突变。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗哺乳动物的肾脏疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂，其中所述哺乳动物在编码IV型胶原的α3、α4或α5链的基因中具有一个或多个突变。2.如权利要求1所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂结合至细胞PPARδ且激活细胞PPARδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体
‑
α(PPARα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活受体
‑
γ(PPARγ)。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中：所述肾脏疾病为Alport综合征、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎。4.如权利要求3所述的方法，其中：所述肾脏疾病为X连锁Alport综合征(XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(ARAS)或常染色体显性Alport综合征(ADAS)。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂增加肾脏组织中的脂肪酸氧化(FAO)、增加肾脏组织中的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)水平、减轻肾脏组织中过度的胶原沉积、增加肾脏组织中的线粒体功能、减轻肾脏组织中的氧化应激、减少肾脏组织中的炎症，或其组合。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中：所述方法包括减少蛋白尿、抑制血尿素氮(BUN)的增加、降低肾小球内压、改善肾小球损伤、改善细胞外基质沉积、减少肾纤维化、阻止估算肾小球滤过率(eGFR)的下降、增加eGFR、延迟终末期肾脏病(ESRD)的发病，或其组合。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中：所述方法包括如果基线值大于约1.0mg/mg，则实现小于约0.5mg/mg的尿蛋白:肌酐比。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中：所述方法包括如果基线值大于约0.2但小于约1.0，则实现尿蛋白:肌酐比降低约50％。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物；或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物、苯氧基丙酸化合物、苯氧基丁酸化合物、苯氧基戊酸化合物、苯氧基己酸化合物、苯氧基辛酸化合物、苯氧基壬酸化合物或苯氧基癸酸化合物；或其药学上可接受的盐。11.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物或苯氧基己酸化合物；或其药学上可接受的盐。12.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物是烯丙氧基苯氧基乙酸化合物；或其药学上可接受的盐。13.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中所述PPARδ激动剂化合物是：(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(Z)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑
苯
氧基]乙酸；(E)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吡唑
‑1‑
基)丙
‑1‑
炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑
烯丙氧基]苯氧基]乙酸；(E)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基苯基]
‑
丙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苄基硫烷基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苯基硫烷基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；或{4
‑
[3,3
‑
双
‑
(4
‑
溴
‑
苯基)
‑
烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；或其药学上可接受的盐。14.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中所述PPARδ激动剂是：(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(Z)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吡唑
‑1‑
基)丙
‑1‑
炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑
烯丙氧基]苯氧基]乙酸；(E)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基苯基]
‑
丙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苄基硫烷基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苯基硫烷基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3,3
‑
双
‑
(4
‑
溴
‑
苯基)
‑
烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；(R)
‑3‑
甲基
‑6‑
(2
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯氧基)己酸；(R)
‑3‑
甲基
‑6‑
(2
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯氧基)己酸；2
‑
{4
‑
[({2
‑
[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基}甲基)硫烷基]
‑2‑
甲基苯氧基}
‑2‑
甲基丙酸(索格列扎；GW677954)；2
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[[3
‑
甲基
‑4‑
[[4
‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]硫基]苯氧基]
‑
乙酸；2
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[[[4
‑
甲基
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]
‑5‑
噻唑基]甲基]硫基]苯氧基]
‑
乙酸(GW
‑
501516)；
[4
‑
[[[2
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]
‑4‑
甲基
‑5‑
噻唑基]甲基]硫基]
‑2‑
甲基苯氧基]乙酸(GW0742，也称为GW610742)；2
‑
[2,6二甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
(甲基硫基)苯基]
‑3‑
氧代
‑
1(E)
‑
丙烯基]苯氧基]
‑2‑
甲基丙酸(elafibranor；GFT
‑
505)；{2
‑
甲基
‑4‑
[5
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
2H
‑
[1,2,3]三唑
‑4‑
基甲基硫烷基]
‑
苯氧基}
‑
乙酸；[4
‑
({(2R)
‑2‑
乙氧基
‑3‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]丙基}硫烷基)
‑2‑
甲基苯氧基]乙酸(seladelpar；MBX
‑
8025)；(S)
‑4‑
[顺
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(4
‑
三氟甲氧基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
磺酰基]
‑
茚满
‑2‑
甲酸或其甲苯磺酸盐(KD
‑
3010)；(2s)
‑2‑
{4
‑
丁氧基
‑3‑
[({[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)甲基]苄基}丁酸(TIPP
‑
204)；[4
‑
[3
‑
(4
‑
乙酰基
‑3‑
羟基
‑2‑
丙基苯氧基)丙氧基]苯氧基]乙酸(L
‑
165,0411)；2
‑
(4
‑
{2
‑
[(4
‑
氯苯甲酰基)氨基]乙基}苯氧基)
‑2‑
甲基丙酸(苯扎贝特)；2
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(((2
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸；或(R)
‑2‑
(4
‑
((2
‑
乙氧基
‑3‑
(4
‑
(三氟甲基)苯氧基)丙基)硫基)苯氧基)乙酸；或其药学上可接受的盐。15.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂是(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。16.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂是(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约10mg至约500mg的剂量施用至所述哺乳动物。17.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂是(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约50mg至约200mg的剂量施用至所述哺乳动物。18.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂是(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约75mg至约125mg的剂量施用至所述哺乳动物。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂全身施用至所述哺乳动物。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂经口服、通过注射或经静脉内施用至所述哺乳动物。21.如权利要求20所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂以口服溶液、口服悬浮液、粉末、丸剂、片剂或胶囊的形式施用至所述
哺乳动物。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，还包括：施用至少一种附加治疗剂至所述哺乳动物。23.如权利要求22所述的方法，其中：所述至少一种附加治疗剂是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)途径调节剂。24.如权利要求22所述的方法，其中：所述至少一种附加治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)调节剂、氨基羧基粘康酸半醛脱羧酶(ACMSD)调节剂或N
′‑
烟酰胺甲基转移酶(NNMT)调节剂。25.如权利要求22所述的方法，其中：所述至少一种附加治疗剂是肾素
‑
血管紧张素
‑
醛固酮系统(RAAS)的抑制剂。26.如权利要求22所述的方法，其中：所述至少一种附加治疗剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、醛固酮抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、TGF
‑
β1抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、血管肽酶A抑制剂或HMG
‑
CoA还原酶抑制剂、趋化因子受体1阻断剂。27.如权利要求26所述的方法，其中：所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂为贝那普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利或群多普利；所述血管紧张素受体阻断剂(ARB)为坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦；所述醛固酮抑制剂是螺内酯。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中：所述哺乳动物是人。29.一种在患有肾脏疾病的哺乳动物的肾脏中增加脂肪酸氧化(FAO)、增加肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)水平、减轻过度胶原沉积、增加线粒体功能、增加线粒体生物发生、减轻氧化应激、减少炎症或其组合的方法，包括向所述哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂。30.如权利要求29所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂结合至细胞PPARδ且激活细胞PPARδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体
‑
α(PPARα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活受体
‑
γ(PPARγ)。31.如权利要求29或权利要求30所述的方法，其中：所述哺乳动物在编码IV型胶原的α3、α4或α5链的基因...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：