呼吸道合胞病毒融合蛋白抑制剂组合物以及使用其治疗和预防RSV感染的方法技术

公开了包含多个肠溶包衣微丸的药物单位剂量组合物。每个肠溶包衣微丸包括丸芯、任选的第一隔离层、包含具有以下结构的化合物(I)或其药学上可接受的盐的API层、任选的第二隔离层和肠溶包衣层。还公开了治疗和预防RSV感染的方法，其包括提供化合物(I)并且包括给予所需患者治疗有效量的化合物(I)以使化合物(I)的t

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】呼吸道合胞病毒融合蛋白抑制剂组合物以及使用其治疗和预防RSV感染的方法
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月31日提交的美国临时专利申请序列号62/929,034的权益和优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)融合蛋白抑制剂组合物以及使用该组合物治疗和预防RSV感染的方法。本文所述的组合物和方法在期望抑制RSV融合蛋白的治疗领域提供益处，同时尽可能减少或者消除由给予此类RSV融合蛋白抑制剂引起的不良副作用。

技术介绍

[0004]呼吸道合胞病毒(RSV)属于副粘病毒科、肺病毒亚科。人类RSV是婴儿和儿童中急性上呼吸道感染和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有儿童在两岁时都至少感染过一次RSV。人类对RSV的天然免疫是不完整的。在正常成人和年龄较大的儿童中，RSV感染主要与上呼吸道症状有关。RSV感染的严重病例通常会导致需要住院治疗的细支气管炎和肺炎。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病和免疫功能不全的病况(immuno
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compromised conditions)。年龄较小时的严重感染可能会导致复发性哮鸣和哮喘(recurrent wheezing and asthma)。对于老年人，与RSV相关的死亡率随着年龄的增长而变高。
[0005]尽管在亚单位疫苗(subunit vaccine)和减毒活疫苗(live
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attenuated vaccine)方法方面进行了很多尝试，但是目前没有可供人类使用的RSV疫苗。VIRAZOLE(利巴韦林的气溶胶形式)是唯一获批用于治疗RSV感染的抗病毒药物。然而，由于有限的疗效和潜在的副作用，其很少在临床上使用。Medimmune(CA，USA)开发了两种已上市的预防性抗体。
[0006]RSV
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IGIV(商品名RespiGam)为一种多克隆浓缩RSV中和抗体，其需要在医院每月输注750mg/kg(Wandstrat T.L.,Ann.Pharmacother.,1997January；31(1):83
‑
8)。随后，RSV
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IGIV的使用在很大程度上被帕利珠单抗(palivizumab)(商品名SYNAGIS)替代。帕利珠单抗为在1998年获批用于在高危婴儿中进行预防的针对RSV融合(F)蛋白的人源化单克隆抗体。在RSV流行季节持续期间每月一次以15mg/kg肌内给药，帕利珠单抗在所入选的婴儿中显示由RSV感染引起的住院率降低45％
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55％(Pediatrics,1998September；102(3):531
‑
7；Feltes T.F.等人，J.Pediatr.,2003October；143(4):532
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40)。遗憾的是，帕利珠单抗在治疗已确诊的RSV感染时无效。设计了较新版本的单克隆抗体莫维珠单抗(motavizumab)作为帕利珠单抗的潜在替代品，但是在随后的III期临床试验中未能显示出优于帕利珠单抗的额外益处(Feltes T.Fetal,Pediatr.Res.,2011Aug；70(2):186
‑
91)。目前正在开发的MEDI8897(一种具有较长半衰期的呼吸道合胞病毒(RSV)靶向F蛋白单克隆抗体(mAb))用于
在高危儿童中预防由RSV引起的下呼吸道感染(LRTI)(ClinicalTrials.gov登记号：NCT03959488)。
[0007]已发现许多小分子RSV抑制剂。其中，仅有几种达到I期或II期临床试验。在人类RSV攻毒研究(viral challenge studies)中，GS
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5806(一种有效的F蛋白抑制剂)显著降低了病毒载量(4.2log
10
)和疾病症状评分，具有一定疗效。然而，在造血干细胞移植患者中的II期试验中，它未能达到主要和次要疗效终点(Beigel,J.H.等人，Antiviral Research,2019Jul；167)。卢米西他滨(Lumicitabine)(AL
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8176)为先前在人类RSV攻毒模型中证明了概念验证的口服核苷类似物(DeVincenzo J.等人，N.Engl.J.Med.,2015；373:2048
‑
2058)。在因RSV感染住院的婴儿中进行的单次递增剂量研究和多次递增剂量研究中，结果显示具有分级的治疗相关的中性粒细胞异常(graded treatment
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emergent neutrophil abnormalities)(EudraCT编号：2013
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005104
‑
33)，随后该分子的临床开发被彻底放弃。JNJ
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53718678是另一种小分子RSV融合蛋白抑制剂，其在临床2a期成人RSV攻毒研究中获得了临床概念验证性疗效(Stevens,M.等人，J.Infect.Dis.,2018；218；748
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756)。JNJ
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53718678在成人和婴儿中的两项2期研究已经启动(ClinicalTrials.gov登记号：NCT03379675、NCT03656510)。
[0008]对针对RSV的RNAi疗法也进行了深入研究。ALN
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RSV0l(Alnylam Pharmaceuticals，MA，USA)为靶向RSV基因的siRNA。在成人志愿者中，RSV接种之前两天和之后三天给予的鼻喷雾剂使感染率降低(DeVincenzo J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2010 May 11；107(19):8800
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5)。在使用自然感染的肺移植患者的II期试验中，虽然观察到某些健康益处，但是结果不足以得出抗病毒疗效的结论(Zamora M.R.等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2011 Feb.15；183(4):531
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8)。ALN
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RSV0l在类似的患者人群中进行的IIb期临床试验未显示对病毒参数或症状评分的显著影响，尽管在某些患者队列中观察到新发或进行性闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome)减少的趋势(Gottlieb J.等人，J.Heart Lung Transplant.,2016 Feb；35(2):213
‑
21)。
[0009]因此，临床上迫切需要对于RSV感染安全且有效的治疗方案。

技术实现思路

[0010]现在将详细参考本专利技术的实施方案。
[0011]在一个实施方案中，本专利技术公开了包含多个肠溶包衣微丸的药物单位剂量组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物单位剂量组合物，其包含多个肠溶包衣微丸，每个肠溶包衣微丸包括：丸芯；任选的第一隔离层；活性药物成分(API)层，所述API层包含具有以下结构的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中
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R1选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、
‑
CN、
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C(O)R3、卤素取代的C1‑
C3烷基和卤素取代的C1‑
C3烷氧基；
‑
R2选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基和
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CN；并且
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R3选自氢、C1‑
C3烷基和C1‑
C3烷氧基；任选的第二隔离层；和肠溶包衣层。2.根据权利要求1所述的药物单位剂量组合物，其中在所述化合物(I)的结构中，R1为甲基并且R2为氢。3.根据权利要求1或2所述的药物单位剂量组合物，其中所述药物单位剂量组合物包含10至300mg的所述化合物(I)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物单位剂量组合物，其中所述药物单位剂量组合物选自胶囊、片剂和袋装制剂中的形式。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物单位剂量组合物，其中所述丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯和淀粉丸芯；所述丸芯的直径为0.2至2mm；和所述丸芯的重量为0.05至0.5mg。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物单位剂量组合物，其中所述任选的第一隔离层包含粘合剂；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、及以上所述粘合剂的组合；和所述任选的第一隔离层的重量为0.001至0.01mg。7.根据权利要求6所述的药物单位剂量组合物，其中所述任选的第一隔离层还包含滑石粉。8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物单位剂量组合物，其中通过使用胃溶型薄膜包衣预混料来制成所述任选的第一隔离层；和所述任选的第一隔离层的重量为0.001至0.01mg。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物单位剂量组合物，其中所述API层包含所述化合物(I)和粘合剂；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、及以上所述粘合剂的组合，和所述API层的重量为0.01至0.1mg。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物单位剂量组合物，其中所述任选的第二隔离层包含粘合剂；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、及以上所述粘合剂的组合；和所述任选的第二隔离层的重量为0.002至0.02mg。11.根据权利要求10所述的药物单位剂量组合物，其中所述任选的第二隔离层还包含滑石粉。12.根据权利要求1至9中任一项所述的药物单位剂量组合物，其中通过使用胃溶型薄膜包衣预混料来制成所述任选的第二隔离层；和所述任选的第二隔离层的重量为0.002至0.02mg。13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物单位剂量组合物，其中所述肠溶包衣层包含30
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95wt％的肠溶包衣材料、1
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40wt％的增塑剂、1
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【专利技术属性】
技术研发人员：彭程，邬征，李玉萍，周春燕，李媛媛，斯蒂芬，
申请(专利权)人：上海爱科百发生物医药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：