新型NAMPT酶激动剂及其制备与用途制造技术

本发明专利技术提供一种新型NAMPT酶激动剂及其制备与用途。其结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示。本发明专利技术从化学小分子库中筛选出NAMPT激动剂NAT，NAT展现出良好的细胞保护作用，并在神经退行动物模型中表现出良好抗神经退行的疗效。我们研究了NAT与酶的结合，然后根据NAT的化学结构特点和酶活特性进行了多轮的结构优化，得到了比较明确的构效关系。本专利不仅为提供抗衰老和神经退行性疾病的创新药物奠定基础，并在理论上提供增强NAMPT酶活性在神经保护中发挥重要作用的概念验证。的概念验证。的概念验证。的概念验证。

【技术实现步骤摘要】
manipulation for therapy.Biochim Biophys Acta1864,1787
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1800(2016))。因此提高细胞内NAD有望成为一种在总体上预防和治疗衰老相关的复杂疾病的新型治疗方法。目前增强NAD主要是通过补给NAD的前体NR、NMN或NAM来实现。这些NAD前体在动物模型中能抵抗多种与衰老相关疾病，并能增强免疫力、促进血液流动、保护组织和器官免受疾病和损伤。近年已有十多个临床试验在进行中，但NAD前体需要服用的剂量很大，尚需更深入的药代动力学和安全性的研究，临床试验结果尚未公布(E.Verdin,NAD(+)in aging,metabolism,and neurodegeneration.Science350,1208
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1213(2015).；H.Zhang et al.,NAD(+)repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice.Science352,1436<br/>‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有NAMPT激活效应的芳香化合物或其药学上可接受的盐,其结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：式Ⅰ、式Ⅱ中，X表示O或NH；Y表示O；n为0或1；式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
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各自独立地表示H、C1
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C6直链或支链烷基、C3
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C6环烷基、卤素取代的C1
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C6直链或支链烷基、羟基、巯基、卤素、氰基、硝基、硼酸基、硼酯基、羧基、酯基、羰基、苯氧基、脒基、酰胺基、酰亚胺基、磺胺基、吡唑基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的C1
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C6烷氧基、取代或未取代的C1
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C4烷基羟基、取代或未取代的C1
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C4烷基吗啉基、取代或未取代的C1
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C4烷基哌啶基、取代或未取代的C1
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C4烷基哌嗪基；所述取代的吗啉基是指吗啉基上一个或多个碳被以下基团所取代：羟基、C1
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C6烷基、C1
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C6烷氧基、卤素、卤素取代的C1
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C6烷基(如三氟甲基)、硝基、氰基、氨基或取代的氨基；所述取代的哌啶基是指哌啶基上一个或多个碳被以下基团所取代：羟基、C1
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C6烷基、C1
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C6烷氧基、卤素、卤素取代的C1
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C6烷基(如三氟甲基)、硝基、氰基、氨基或取代的氨基；所述取代的哌嗪基是指哌嗪基上一个或多个碳被以下基团所取代：羟基、C1
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C6烷基、C1
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C6烷氧基、卤素、卤素取代的C1
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C6烷基(如三氟甲基)、硝基、氰基、氨基或取代的氨基，还可以是哌嗪基的N上的H被以下基团所取代：未取代的C1
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C6烷基或者取代的C1
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C6烷基、未取代的C1
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C6烷氧基或者取代的C1
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C6烷氧基、酰基；所述取代的C1
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C6烷基是指未取代的C1
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C6烷基上的一个或多个氢被羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；所述未取代的C1
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C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基；所述取代的C1
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C4烷氧基是指未取代的C1
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C4烷氧基上的一个或多个氢被羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、苯基或取代的苯基所取代，还可以指未取代的C1
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C4烷氧基上的一个或多个碳被O、N所取代；所述取代的苯基是指苯环上一个或多个氢被下列基团所取代：羟基、未取代的C1
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C4烷基或取代的C1
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C4烷基、未取代的C1
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C4烷氧基或取代的C1
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C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基；所述未取代的吡啶基指连接位置在吡啶基的不同的碳上，如2
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吡啶基、3
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吡啶基、4
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吡啶基；所述取代的吡啶基指吡啶基上一个或多个碳被以下基团所取代：羟基、C1
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C4烷基、C1
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C4烷氧基、卤素、卤素取代的1C
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6C烷基(如三氟甲基)、硝基、氰基、氨基或取代的氨基；所述未取代的C1
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C4烷基氨基选自甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、甲酰氨基、乙
酰氨基、甲酰亚胺基氨基、环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基；所述取代的C1
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C4烷基氨基是指未取代的C1
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C4烷基氨基的烷基上的一个或多个氢被羟基、卤素、氰基、氨基、苯基或取代的苯基所取代，还可以指未取代的C1
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C4烷基氨基的烷基上的一个或多个碳被O、N所取代，还可以指未取代的C1
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C4烷基氨基的N上的一个或多个H被甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基所取代；所述未取代的C1
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C4烷基羟基是指甲羟基、乙羟基、正丙羟基、异丙羟基、正丁羟基、异丁羟基、叔丁羟基；所述取代的C1
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C4烷基羟基是指未取...

【专利技术属性】
技术研发人员：王戈林，唐叶峰，姚红，刘明辉，王雷博，李晨雨，张若曦，俎玉萌，吴愁，李菲菲，陈双全，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：