一种泰妙菌素的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术提供了一种泰妙菌素的合成方法及其中间体。所述合成方法以乙烯巯基截短侧耳素(式(Ⅰ)化合物)和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素。所述乙烯巯基截短侧耳素的合成以巯基截短侧耳素(式(Ⅱ)化合物)和乙炔为原料，在光催化剂的作用下光照反应生成。本制备方法避免使用具有恶臭味道的二乙氨基乙硫醇和环硫乙烷，反应活性高，条件温和，后处理简单，生产成本比现有工艺低，工艺绿色环保。艺绿色环保。

【技术实现步骤摘要】
一种泰妙菌素的合成方法及其中间体


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种泰妙菌素的合成方法及其中间体。

技术介绍

[0002]泰妙菌素(Tiamulin)是由高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus发酵得到截短侧耳素后，再经化学合成得到，是一种双萜烯类畜禽专用抗生素。1951年由澳大利亚Kavangh首次发表，60年代开始广泛研究，是世界常用兽用抗生素之一。
[0003][0004]泰妙菌素抗菌谱与大环内酯类抗生素相似，主要抗革兰氏阳性菌，对金黄色葡萄球菌、链球菌、支原体、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪密螺旋体痢疾等有较强的抑制作用，对支原体的作用强于大环内酯类。对革兰氏阴性菌尤其是肠道菌作用较弱。
[0005]目前合成泰妙菌素较为成熟的工艺是先将截短侧耳素(Pleuromutilin，PLM)与对甲苯酰氯反应制得对甲基苯磺酸截短侧耳素酯(CN103450057A)，再与二乙氨基乙硫醇进行亲核取代反应得到泰妙菌素(CN103450060A)。但是该方法所使用的二乙氨基乙硫醇价格高、气味难闻、且受到管制难以购买，限制了泰妙菌素的生产。
[0006][0007]CN104892476B报导对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液中加入硫脲反应，再加入焦亚硫酸钠反应，得硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶液。向该溶液加入二乙氨基乙烷衍生物的盐、碱继续反应后得到泰妙菌素。
[0008][0009]CN104447449B报导对甲基苯磺酸截短侧耳素酯、二乙胺和环硫乙烷三者一锅反应得到泰妙菌素。但是该方法产率低，在13
‑
54％，造成大量原料浪费，变相提高了生产成本。
[0010][0011]总之现有的合成泰妙菌素的方法缺乏便利性，成本也高，限制了泰妙菌素的生产和推广应用。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种泰妙菌素的中间体。
[0013]本专利技术的另一目的在于提供所述泰妙菌素中间体的制备方法。
[0014]本专利技术的另一目的在于提供所述泰妙菌素的中间体的应用。
[0015]本专利技术的另一目的在于提供泰妙菌素的合成方法。
[0016]本专利技术的目的通过如下技术方案实现：
[0017]乙烯巯基截短侧耳素，具有式(Ⅰ)结构：
[0018][0019]所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法：以巯基截短侧耳素为原料，在乙炔气氛中，光催化剂、溶剂的存在下，光照反应生成所述乙烯巯基截短侧耳素，所述巯基截短侧耳素结构如式(Ⅱ)所示：
[0020][0021]具体反应式如下：
[0022][0023]所述光催化剂为常见的有机或无机光催化剂。优选地，有机催化剂为金属铱联吡啶类催化剂、金属钌联吡啶类催化剂、有机染料催化剂、吖啶盐类催化剂、咔唑类催化剂或吡喃类催化剂中的一种或几种。
[0024]优选地，所述乙炔气氛的乙炔压力为1～15atm。
[0025]本专利技术中，乙炔气氛可以由乙炔压力容器提供或者由碳化钙现场提供。上述压力容器指用于收集、储存的容器，如气球、气囊、球胆、气体采样袋、气罐、钢瓶等。
[0026]更优选地，所述乙炔气氛的乙炔压力更优选为1～5atm。
[0027]更优选地，所述乙炔气氛的乙炔压力更优选为1～3atm。
[0028]优选地，所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法中，还可以加入碱性添加剂。优选地，所述碱性添加剂为有机碱或无机碱。
[0029]更优选地，所述碱性添加剂更优选为叔丁醇钠(C4H9ONa)、叔丁醇钾(C4H9OK)、叔丁醇锂(C4H9OLi)、三乙胺(TEA)、N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)、乙醇钾(C2H5OK)、吡啶(pyridine)、二氮杂双环(DBU)、四甲基胍(TMG)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)、碳酸氢钾(KHCO3)、磷酸钾(K3PO4)或磷酸钠(Na3PO4)中的一种或多种。
[0030]更优选地，所述碱性添加剂优选为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶或碳酸铯。
[0031]优选地，所述巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比优选为1：(0.0001～0.5)：(0～2)。
[0032]更优选地，所述巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比优选为1：(0.001～0.2)：(0.05～1)。
[0033]更优选地，所述巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比优选为1：(0.005～0.1)：(0.1～1)。
[0034]优选地，所述反应的温度优选为0～100℃。更优选地，所述反应的温度更优选为25～60℃。更优选地，所述反应的温度更优选为25～40℃。
[0035]优选地，所述反应的时间为0.5～60小时。更优选地，所述反应的时间更优选为1～
24小时。更优选地，所述反应的时间更优选为3～24小时。
[0036]优选地，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、苯、甲苯、甲基叔丁醚、甲基异丁酮或水中的一种或多种。
[0037]更优选地，所述溶剂更优选为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或水中的一种或多种。
[0038]优选地，所述光照反应的光照为波长范围为200
‑
800nm的单色光或混合光。
[0039]所述乙烯巯基截短侧耳素在作为合成泰妙菌素的中间体中的应用。
[0040]一种泰妙菌素的合成方法：以乙烯巯基截短侧耳素和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素；所述乙烯巯基截短侧耳素，具有式(Ⅰ)结构：
[0041][0042]具体反应式如下：
[0043][0044]本专利技术提供另一种泰妙菌素的合成方法，更具体地，以截短侧耳素为原料，包括如下步骤：
[0045]S1.截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在碱作用下反应生成式(Ⅳ)所示对甲苯磺酸截短侧耳素酯；
[0046]S2.对甲苯磺酸截短侧耳素酯与硫酸乙酸钾反应生式(Ⅲ)所示成乙酰巯基截短侧耳素；
[0047]S3.乙酰巯基截短侧耳素与乙二胺反应生成式(Ⅱ)所示巯基截短侧耳素；
[0048]S4.巯基截短侧耳素在乙炔气氛中，光催化剂、溶剂的存在下，光照反应生成式(Ⅰ)所示乙烯巯基截短侧耳素；
[0049]S5.乙烯巯基截短侧耳素与二乙胺在光催化剂的作用下光照反应合成出泰妙菌素；
[0050][0051]所述光催化剂如上文所述，为常见的有机或无机光催化剂。优选地，所述光催化剂为金属铱联吡啶类催化剂、金属钌联吡啶类催化剂、有机染料催本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.乙烯巯基截短侧耳素，其特征在于，具有式(Ⅰ)结构：2.权利要求1所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，以巯基截短侧耳素为原料，在乙炔气氛中，光催化剂、溶剂的存在下，光照反应生成所述乙烯巯基截短侧耳素，所述巯基截短侧耳素结构如式(Ⅱ)所示：3.根据权利要求2所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，所述光催化剂为金属铱联吡啶类催化剂、金属钌联吡啶类催化剂、有机染料催化剂、吖啶盐类催化剂、咔唑类催化剂或吡喃类催化剂中的一种或几种。4.根据权利要求2所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，所述乙炔气氛的乙炔压力为1～15atm。5.根据权利要求2所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，反应体系中，还加入碱性添加剂。6.根据权利要求2所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，其特征在于，所述光照反应的光照为波长范围为200
‑
800nm的单色光或混合光。7.根据权利要求2或5所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，巯基截短侧耳素与光催化剂、碱性添加剂的摩尔比为1:(0.0001～0.5)：(0～2)。8.根据权利要求2或5所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃～100℃；所述反应的时间为0.5～60小时；所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、苯、甲苯、甲基叔丁醚、甲基异丁酮、水中的一种或多种。9.权利要求1所述乙烯巯基截短侧耳素在作为合成泰妙菌素的中间体中的应用。10.一种泰妙菌素的合成方法，其特征在于，以乙烯巯基截短侧耳素和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素；所述乙烯巯基截短侧耳素，具有式(Ⅰ)结构：
11.一种泰妙菌素的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：S1.截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在碱作用下反应生成式(Ⅳ)所示对甲苯磺酸截短侧耳素酯；S2.对甲苯磺酸截短侧耳素酯与硫酸乙酸钾反应生式(Ⅲ)所示成乙酰巯基截短侧耳素；S3.乙酰巯基截短侧耳素与乙二胺反应生成式(Ⅱ)所示巯基截短侧耳素；S4.巯基截短侧耳素在乙炔气氛中，光催化剂、溶剂的存在下，光照反应生成式(Ⅰ)所示乙烯巯基截短侧耳素；...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝诗发，吕世伟，王子鹏，王永东，黄志鹏，
申请(专利权)人：心远广州药物研究有限公司华南理工大学，
类型：发明
国别省市：