达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用，所述复合物为达格列净与那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀或依那普利所形成的固体形式。本发明专利技术还包括所述达格列净的固体形式复合物的制备方法与应用。本发明专利技术之达格列净的固体形式复合物，其中的两种成分在不破坏原有分子共价键的基础上，以氢键或其他非共价键的方式结合，形成新的共晶体或无定形物，两组活性组分间以特定的化学计量比存在，不含有有机溶剂，具有很好的生物相容性。其与两种活性成分通过简单的物理混合得到的混合物截然不同，本发明专利技术提供的复合物，能有效地改善药物的各种理化性质，提高药物的稳定性、溶解度和生物利用度，并有效地改善药物的引湿性。性。性。

【技术实现步骤摘要】
达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及达格列净固体形式复合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]达格列净是一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT
‑
2)抑制剂，是一类新型的口服降糖药物。它可以抑制肾小管葡萄糖重吸收，使多余的血糖经尿液排出，从而降低糖尿病患者血糖，正常情况下，每天经肾小球滤过的葡萄糖为180g/d，但这些葡萄糖100％被肾小管上的钠
‑
葡萄糖共转运蛋白(SGLT
‑
1，SGLT
‑
2)重吸收。SGLT
‑
2抑制剂对葡萄糖和钠离子的重吸收，可使70～80g/d葡萄糖从尿液排泄，从而发挥降糖作用，并具有降压作用。达格列净化学结构式如下式(I)所示：
[0003][0004]那格列奈是一种能够刺激胰腺分泌胰岛素的氨基酸衍生物，其活性依赖于胰腺β细胞的机能，那格列奈的活性与胰腺β细胞的K
+
‑
Na
‑
ATP通道有关。通过作用引起β细胞Ca
2+
通道的开放，并导致胰岛素的分泌，胰岛素的分泌量呈血糖依赖性，并在血糖降低后停止分泌。适用于Ⅱ型糖尿病患者对饮食、运动或加上α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂治疗无反应时改善餐后血糖水平。
[0005]阿拉格列汀是一种具有高选择性的二肽基肽酶
‑Ⅳ
(DPP
‑
4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP
‑
4增强胰高血糖素样肽(GLP
‑
1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖的作用。临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病相关疾病。
[0006]坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，在胃肠道中，可以被快速地水解为坎地沙坦。坎地沙坦是一种血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，是一种长效的受体拮抗剂。临床上主要用于治疗高血压、动脉粥硬化、充血性心力衰竭、心肌梗死等疾病。
[0007]依那普利是一种血管紧张素转换酶(ACH)抑制剂，口服后在肝脏内水解成二羧酸依那普利，能强烈的抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，引起全身血管舒张，血压下降。临床上主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。
[0008]药物共晶是指活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient,API)和共晶形成物(Co
‑
crystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。药物共晶作为一种新的药物固体形式，可以在不改变药物共价结构的同时改善原有活性药物成分的物理化学性质或药理活性，比如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率、药物缓释、机械性质和生物利用度等。
[0009]达格列净熔点低，在室温下条件下为油状液体，性质不稳定，易吸湿，热稳定性差、溶解度低等因素严重限制了它的广泛应用。
[0010]专利文献WO2008002824A公开了几种可选择的达格列净的固体形式，包括达格列净分别与丙二醇、乙醇或单乙醇二水合物、乙二醇、L
‑
脯氨酸、L
‑
苯丙氨酸共晶。
[0011]专利文献WO2017060925A1、WO2017046730A1公开了达格列净与哌啶酸的共晶形式。
[0012]专利文献US2017/0158659A公开了达格列净与柠檬酸所形成的共晶。
[0013]专利文献US2014/0343010A1公开了达格列净分别与乳糖、天冬酰胺所形成的共晶。
[0014]专利文献CN105524033A公开了达格列净与富马酸所形成的共晶。
[0015]综上，目前已有的报道中主要是涉及达格列净新晶型以及溶剂合物方面的研究，且没有任何数据表明这些共晶体可以改善药物的药理性质。此外，目前还没有关于达格列净多药复合物如多药共晶体或多药无定形物方面的研究报导。

技术实现思路

[0016]本专利技术提供了一种以达格列净为活性药物成分，将其与作用机制完全不同的药物制备成达格列净的固体形式复合物，以改善其理化性质尤其是引湿性并提升其药理活性。
[0017]本专利技术之达格列净的固体形式复合物，所述复合物为达格列净与那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀或依那普利所形成的固体形式。
[0018]所述达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物为共晶体形式。
[0019]进一步，达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物具有如式(Ⅱ)所示的共晶体形式：
[0020][0021]进一步，所述达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物，共晶体的X射线粉末衍射图在2theta值为3.860，4.643，4.880，5.159，5.575，6.140，6.538，9.278，10.262，11.481，11.905，12.760，13.840，14.060，14.520，16.838，17.840，18.540，19.021，19.960，20.259，20.658，21.159，21.819，22.440处具有特征峰。
[0022]每个特征峰2theta的误差范围为
±
0.2，以下同。
[0023]进一步，所述达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物，共晶体的X射线粉末衍射图还在2theta值为3.463，14.987，15.422，16.200，17.561，19.741，23.260，24.415，25.536，26.944，27.740，28.143中的一处或多处具有特征峰。
[0024]进一步，所述达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物，共晶体的X射线粉末衍射图基本与图1一致。
[0025]进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物为共晶体形式。
[0026]进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物具有如式(Ⅲ)所示的共晶体形式：
[0027][0028]其中，n为0至3(优选n为0、0.5或1)。
[0029]进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物，所述共晶体的其中一种晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.060，8.558，9.900，11.718，16.360，17.980，18.799，19.781，20.842，21.721，22.040，23.301，25.700，29.258处具有特征峰。
[0030]进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物的一种晶型Ⅰ，所述晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图还在2theta值为3.419，12.000，16.661，17.199，19.200，20.359，21.260，22.521，24.201中的一处或多处具有特征峰。
[0031本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.达格列净的固体形式复合物，其特征在于，所述复合物为达格列净与那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀或依那普利所形成的固体形式。2.根据权利要求1所述的达格列净的固体形式复合物，其特征在于，所述达格列净与那格列奈所形成的复合物为共晶体形式。3.根据权利要求2所述的达格列净的固体形式复合物，其特征在于，其具有如式(Ⅱ)所示的共晶体形式：4.根据权利要求3所述的达格列净的固体形式复合物，其特征在于，所述共晶体的X射线粉末衍射图在2theta值为3.860，4.643，4.880，5.159，5.575，6.140，6.538，9.278，10.262，11.481，11.905，12.760，13.840，14.060，14.520，16.838，17.840，18.540，19.021，19.960，20.259，20.658，21.159，21.819，22.440处具有特征峰。5.根据权利要求1所述的达格列净的固体形式复合物，其特征在于，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物为共晶体形式。6.根据权利要求5所述的达格列净的固体形式复合物，其特征在于，其具有如式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：天地恒一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：