一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法及合成系统技术方案

本发明专利技术公开了一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法和合成系统，使用连续流工艺，反应过程中所得中间体无需分离，包括以下步骤：木糖和乙酰化试剂在碱性条件下，在连续流反应器中进行取代反应和还原反应，接着经过淬灭后再进行萃取、分液，脱溶后即得。本发明专利技术所提供的连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，反应时间短，操作简便，自动化程度高，试剂廉价易得，所得产品(式I化合物)纯度好，焦糖等杂质少，刺激性气味少，透明度高，异构体比例少，单一构型占比高。同时制备方法安全性高，产能大，收率高，可降低环保污染，具有良好的工业应用前景。前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法及合成系统


[0001]本专利技术涉及合成化学
，尤其涉及一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法以及合成系统。

技术介绍

[0002]羟丙基吡喃三醇，又名玻色因，英文名：Pro
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Xylane，CAS号：439685
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79
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7，是一种具有生物活性的化妆品原料。羟丙基吡喃三醇可以通过激活黏多糖(GAGs)的合成，促进生成透明质酸和胶原蛋白；另外，还可通过改善真皮与表皮间的粘合度，诱导真皮和表皮结构成分的合成，促进受损组织的再生，帮助维持真皮的弹性，预防皮肤老化，因此，羟丙基吡喃三醇具有抗衰老、抗脱水等生物活性。研究表明，羟丙基吡喃三醇易于生物降解，不会在生物体内积累，因此，没有毒性，被认为是抗衰新秀。
[0003][0004]对于羟丙基吡喃三醇的合成方法，目前虽有一些文献报道，但往往需要柱层析，后处理工艺复杂，成本较高。
[0005]CavezzaA，Boulle C，Gu
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guiniatA等人在期刊[Bioorganic&medicinal chemistry letters，2009，19(3)：845
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849]最早报道了以木糖为原料，在碱性条件下，与乙酰丙酮缩合反应12h，经强酸性阳离子交换树脂酸化，再用硼氢化物对羰基还原反应12h，合成羟丙基吡喃三醇。反应采用碳酸氢钠做碱，反应时间长，收率低。
[0006]Philippe等人在期刊[Carbohydr Chem,2014,40:1
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10]中报道，以木糖为原料，在碳酸氢钠作用下，与乙酰丙酮进行缩合反应，转换为C
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糖苷，再用重金属催化剂Ru/C对羰基还原，合成羟丙基吡喃三醇。需要用到重金属Ru，无法保证重金属残留，对产品质量有影响。
[0007]黄冬婷等在期刊[广东化工,2018,45(10):73
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74]中报道，以木糖为原料，采用强碱性阴离子树脂代替了普通的无机碱，第二步再用硼氢化钠对羰基进行还原，合成羟丙基吡喃三醇。反应液需要浓缩水，并柱层析产品，收率仅50％，不适合工业化。
[0008]王长斌等在期刊[食品与药品，2020,22(6),498
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499]中报道，以木糖为原料，采用氢氧化钾做碱，再以三乙酰氧基硼氢化钠做还原剂合成羟丙基吡喃三醇。三乙酰氧基硼氢化钠的还原能力弱，需要过量还原剂，反应时间长，成本高，反应制备的产品有醋酸味道，影响产品质量。
[0009]专利CN201910785216.6报道，以木糖和乙酰乙酸乙酯为原料，在稀土金属配合物促进下，一锅法合成羟丙基吡喃三醇的方法。反应用稀土金属催化，重金属残留会影响产品品质，而且引入有机催化剂，未增加除杂工艺，对产品质量有影响。
[0010][0011]除用化学合成羟丙基吡喃三醇外，也有生物合成法制备羟丙基吡喃三醇的报道，例如：CN202010629023.4报道了采用生物酶法合成羟丙基吡喃三醇。以木糖和异丙醇作为底物，以筛选得到的异丙醇脱氢酶、羟丙基吡喃三醇合成酶、羰基还原酶作为催化剂一锅法合成羟丙基吡喃三醇。在后处理过程中分别用超滤的方法除酶，用纳滤浓缩，用甲苯萃取等多步操作工序，工艺复杂。
[0012]另外，专利202110383018.4公开了一种一锅法合成玻色因的方法，虽然该方法的步骤相对简单，但是获得的产品为淡黄色/黄色油状物，且有浓烈的醋酸刺激味道，不利于化妆品生产使用。

技术实现思路

[0013]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，所得羟丙基吡喃三醇纯度好，焦糖等杂质少，刺激性气味少，异构体比例少，单一构型占比高。
[0014]本专利技术的目的之二在于提供一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成系统。
[0015]本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：
[0016]一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，使用连续流工艺，反应过程中所得中间体无需分离，包括以下步骤：木糖和乙酰化试剂在碱性条件下，在连续流反应器中进行取代反应和还原反应，接着经过淬灭后再进行萃取、分液，脱溶后即得。所得羟丙基吡喃三醇的结构式如下式的Ⅰ所示。
[0017][0018]更加具体地，反应流程如下：将式II化合物D
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木糖溶解于水或有机溶剂中，在碱液存在下，与乙酰化试剂(乙酰丙酮或乙酰乙酸乙酯)在微反应器中混合反应，所得中间体无需分离，接着直接于第二反应器中与还原试剂还原，并经过淬灭后连续分液，脱溶后可得高浓度产品式I化合物，反应路线如下：
[0019][0020]本专利技术所提供的连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，能够克服现有制备技术存在的安全环保和空间收率问题，减少杂质生成，可控制单一构型比例，有利于提高产品活
性。同时，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、杂质含量低、对环境友好，适合规模生产。
[0021]进一步地，一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，使用连续流工艺，包括以下步骤：
[0022]第一混合步骤：木糖溶液、酰化试剂溶液、以及碱性溶液分别通过木糖溶液进料系统、酰化试剂溶液进料系统以及碱性溶液进料系统泵入第一混合器中，混合，得到第一混合物；
[0023]取代反应步骤：所述第一混合物进入第一反应器中进行取代反应，反应一定时间后，得到第二混合物；
[0024]第二混合步骤：所述第二混合物进入第二混合器，并向所述第二混合器泵入还原剂，反应一定时间后，得到第三混合物；
[0025]还原反应步骤：所述第三混合物进入第二反应器中进行还原反应，得到第四混合物；
[0026]淬灭反应步骤：所述第四混合物进入第三混合器中进行酸淬灭反应，得到第五混合物；
[0027]分离步骤：所述第五混合物进入油水连续分离器中进行萃取、分液，然后脱溶，即得。
[0028]进一步地，在所述第一混合步骤中，所述木糖溶液的溶质为木糖，溶剂为水、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、1,3
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丁二醇中的一种或任意组合，优选为水、甲醇、乙醇或正丁醇。
[0029]进一步地，所述酰化试剂溶液中，酰化试剂为乙酰丙酮和/或乙酰乙酸乙酯，溶解酰化试剂的溶剂为四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷中的一种或任意组，优选为四氢呋喃、甲醇、乙醇或正丁醇。
[0030]进一步地，所述碱性溶液中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或任意组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，其特征在于，使用连续流工艺，反应过程中所得中间体无需分离，包括以下步骤：木糖和乙酰化试剂在碱性条件下，在连续流反应器中进行取代反应和还原反应，接着经过淬灭后再进行萃取、分液，脱溶后即得。2.如权利要求1所述的连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，其特征在于，使用连续流工艺，包括以下步骤：第一混合步骤：木糖溶液、酰化试剂溶液、以及碱性溶液分别通过木糖溶液进料系统、酰化试剂溶液进料系统以及碱性溶液进料系统泵入第一混合器中，混合，得到第一混合物；取代反应步骤：所述第一混合物进入第一反应器中进行取代反应，反应一定时间后，得到第二混合物；第二混合步骤：所述第二混合物进入第二混合器，并向所述第二混合器泵入还原剂，反应一定时间后，得到第三混合物；还原反应步骤：所述第三混合物进入第二反应器中进行还原反应，得到第四混合物；淬灭反应步骤：所述第四混合物进入第三混合器中进行酸淬灭反应，得到第五混合物；分离步骤：所述第五混合物进入油水连续分离器中进行萃取、分液，然后脱溶，即得。3.如权利要求2所述的连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，其特征在于，在所述第一混合步骤中，所述木糖溶液的溶质为木糖，溶剂为水、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、1,3
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丁二醇中的一种或任意组合；所述酰化试剂溶液中，酰化试剂为乙酰丙酮和/或乙酰乙酸乙酯，溶解酰化试剂的溶剂为四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷中的一种或任意组合；所述碱性溶液中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或任意组合；在所述第二混合步骤中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂中的一种或任意组合，溶解或悬浮所述还原剂的溶剂为水、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇、1,3
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丁二醇中的一种或任意组合；在所述淬灭反应步骤中，淬灭反应所用的酸水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液、硫酸氢钠水溶液、磷酸水溶液、柠檬酸水溶液中的一种或任意组合；在所述分离步骤中，萃取所用的有机相为正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或任意组合。4.如权利要求2所述的连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法，其特征在于，在所述第一混合步骤中，所述木糖溶液的溶质为木糖，溶剂为水、甲醇、乙醇或正丁醇；所述酰化试剂溶液中，溶解酰化试剂的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇或正丁醇；所述碱性溶液中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；在所述第二混合步骤中，溶解或悬...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆敏垒，皮红军，杨爱岗，吴江，周威，陈跃龙，沈南星，朱文涛，
申请(专利权)人：北京大学生命科学华东产业研究院，
类型：发明
国别省市：