念珠藻素抗癌剂的生物催化合成制造技术

本公开提供了可用于治疗癌症的念珠藻素中间体、念珠藻素类似物和念珠藻素嵌合分子，以及产生这些化合物的方法和治疗癌症的方法。以及产生这些化合物的方法和治疗癌症的方法。以及产生这些化合物的方法和治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】念珠藻素抗癌剂的生物催化合成
[0001]政府利益声明
[0002]本专利技术是在美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的GM076477和GM118101的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。


[0003]本公开整体涉及天然存在的化合物的类似物及其用途，诸如在治疗癌症(诸如结肠直肠癌)、降低癌症风险或改善癌症症状的方法中。

技术介绍

[0004]聚酮化合物合酶(PKS)、非核糖体肽合成酶(NRPS)及其杂化体(PKS/NRPS)是生成众多复杂天然产物的模块化蛋白。这些蛋白质选择一组相对简单的化学建构单元(丙二酸酯、丙二酸酯衍生物和/或氨基酸)并构建多种具有广泛生物活性的支架。1‑2作为这些天然产物中的一个大类，大环化合物3含有受约束的环结构，所述环结构既将它们锁定在它们的生物活性构象中，又可以保护肽键不被降解。4这些重要分子的生物合成通常通过硫酯酶(TE)结构域终止，其为利用丝氨酸、组氨酸、天冬氨酸催化三联体来实现区域特异性和立体特异性环化的α,β<br/>‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式I的结构：其中Ar为具有1至3个选自N、O和S的环杂原子的5至7元杂环芳基，并且任选地被1
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3个独立地选自C1‑5烷基和L
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R6的取代基取代；R1为氯、溴或碘；R2为OH或OC(O)CH2NHR；或R1和R2一起(1)表示它们所连接的碳之间的双键或(2)与它们所连接的碳形成β
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环氧化物环；R3和R4中的每一个独立地为H、C1‑6烷基、C0‑6亚烷基
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OH或C0‑6亚烷基
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NH(R)；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成螺C3‑5环烷基或具有一个氮环原子的螺3至5元杂环烷基；R5为C1‑6烷基、C0‑6亚烷基
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OH或C0‑6亚烷基
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NH(R)；并且R为H、C1‑6烷基或L
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R6；L为接头；R6为反应性化学基团；并且X为O、NH或NMe，前提条件是所述化合物或盐包含0或1个L
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R6。2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ar包括吡啶基、吡嗪基、咪唑基或噁唑基，任选地被1
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3个选自甲基和异丙基的取代基取代。3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中(1)Ar为R3为CH3，并且R4为H；(2)Ar为R3为CH3，并且R4为H或CH3；(3)Ar为R3为CH3，并且R4为H或CH3；(4)Ar为R3为CH3，并且R4为H；
(5)Ar为R3为CH3，并且R4为H；(6)Ar为R3为CH3，并且R4为H；(7)Ar为R3为CH3，并且R4为H或CH3；(8)Ar为R3为CH3，并且R4为H或CH3；(9)Ar为R3为CH3，并且R4为H；或(10)其中Ar为R3为CH3，并且R4为H。4.根据权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其中R1和R2一起表示它们所连接的碳之间的双键。5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中(1)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2；(2)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2；或(3)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2。6.根据权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成β
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环氧化物环。7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中(1)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2；(2)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2；或(3)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2。8.根据权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其中R1为Cl并且R2为OH。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中(1)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2；(2)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2；或(3)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2。10.根据权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其中R1为Cl并且R2为OC(O)CH2NH2。11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中(1)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2；(2)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2；或(3)Ar为R3为CH3，R4为H或CH3，并且R5为CH(CH3)2。12.根据权利要求1、2、4、6、8和10中任一项所述的化合物或盐，其中R3为NH2、NHMe、CH2‑
NH2或CH2‑
NHMe。13.根据权利要求1、2、4、6、8和10中任一项所述的化合物或盐，其中R3为OH或CH2‑
OH。14.根据权利要求1、2、4、6、8、10、12和13中任一项所述的化合物或盐，其中R5为NH2、NHMe、(CH)CH3NH2或(CH)CH3NHMe。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中X为O。16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中X为NH或NMe。17.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述结构选自由以下各项组成的组
18.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ar为19.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R2为OC(O)CH2NHL(R6)并R1为Cl。20.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：