一种基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针制备及其应用制造技术

一种基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针制备及其应用，属于医学影像探针领域。所述基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针为ART

【技术实现步骤摘要】
一种基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针制备及其应用


[0001]本专利技术属于医学影像探针领域，具体是涉及一种基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针制备及其应用。

技术介绍

[0002]铁是人体中最丰富的过渡金属元素，它能够在不同的氧化价态之间转换，这使其在氧气运输、能量产生、酶代谢等功能方面发挥着重要作用。但这种高效的氧化还原能力同样给细胞带来潜在的危险，异常蓄积的铁能够通过Fenton反应产生高活性的活性氧ROS如羟基自由基，造成细胞氧化损伤，引起病理性病变。因此，体内具有一套精密复杂的调节机制用于调控铁稳，即铁转运系统。外周循环中的Fe
3+
与转铁蛋白结合形成复合物后与细胞膜上的转铁蛋白受体结合，进入细胞内的内涵体，此时的Fe
3+
通过铁氧还原酶Steap3(sixtransmembrane epithelial antigen of the prostate)还原为Fe
2+
，随后在二价金属离子转运蛋白1的介导下，Fe
2+
从内涵体解体释放到细胞质，一部分储存于不稳定的铁池LIP(Fe
2+
)，过多的铁则存储在由铁蛋白轻链和铁蛋白重链1组成的铁储存蛋白复合物中，剩余部分Fe
2+
将被氧化成Fe
3+
通过铁转蛋白转出细胞，参与体内铁再循环。
[0003]铁死亡是一种铁依赖的氧化性细胞死亡，区别于传统的细胞凋亡、坏死和自噬，其特征为细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子累积和脂质过氧化，同时耗竭谷胱甘肽过氧化酶GPX4；细胞内高富集的LIP是脂质过氧化和诱导铁死亡的关键因素。近年来研究表明，铁死亡与许多疾病的病理生理进程密切相关，如肿瘤、神经系统疾病、缺血再灌注损伤、肾脏损伤等。遗传学证据显示铁死亡的发生与大脑退化相关，在成年小鼠中，诱导GPX4缺失会导致星形胶质细胞增生时海马神经元的丢失，这种缺失在阿尔茨海默症中会导致记忆功能的下降。Fang等人(Proc.Natl Acad.Sci.USA 116,2672
–
2680(2019)发现，大鼠心肌缺血再灌注损伤后，铁稳态调节通路被激活，铁离子水平上调，ROS生成增加，引起了铁依赖性的细胞死亡即铁死亡，这表明铁死亡参与了心肌的缺血再灌注损伤。因此，研究铁死亡有助于深入认识这些疾病的发生发展机制并为药物研发提供指导。
[0004]基于LIP在铁死亡机制中发挥着关键作用，近年来针对LIP检测的荧光探针的开发受到极大关注。目前已有一系列铁池靶向的荧光探针被报道，如Ac
‑
MtFluNox,Lyso
‑
RhoNox和FIPC
‑
1，它们能在细胞水平上对LIP进行成像。但是，这类铁离子的荧光探针受限于荧光的低穿透深度，因而无法在活体上对非浅表组织进行成像。因此，急需开发一种更具临床潜力的探针，如正电子发射断层扫描探针/磁共振成像探针(PET/MRI)，用于活体层面示踪铁池浓度变化，探究铁池含量变化与铁死亡相关疾病进程的内在联系，从而实现对疾病的精准早期诊断和预后评价。
[0005]青蒿素是1972年由屠呦呦博士从草本植物青蒿(Artemisia Annua)中分离并鉴定出来的一种化合物，其结构中的含有的内过氧桥与抗疟机制密切相关。研究表明，疟原虫在红细胞内期发育繁殖时，会在吸收消化血红蛋白后产生血红素，青蒿素及其衍生物特异性的靶向血红素中Fe
2+
，在Fe
2+
催化下打开内过氧桥，产生高活性的碳自由基或者氧自由基，
这些高活性的物质与疟原虫多种蛋白以共价键结合并使之烷基化，破坏疟原虫的正常生理功能，从而杀死疟原虫。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供具有高特异选择性的一种基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针。
[0007]本专利技术的第二目的在于提供所述基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针分子的制备方法。
[0008]本专利技术的第三目的在于提供所述基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针在铁死亡相关疾病活体成像中的应用。
[0009]所述基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针为ART
‑
X
‑
CO
‑
Linker
‑
R1，分子式(1)为：
[0010][0011]或分子式(2)为：
[0012][0013]其中，ART为青蒿素；X为
‑
O
‑
C＝O
‑
或S；R1为NOTA、DOTA、DTPA等大环配体；可标记的顺磁性金属离子为Gd
3+
，Mn
2+
，Eu
2+
，可标记的核素为
99m
Tc、
111
In、
18
F、
177
Lu、
64
Cu或
68
Ga等；n和m代表不同代数的骨架分子。
[0014]所述NOTA、DOTA以及DTPA的结构式如下：
[0015][0016]所述Linker的结构为：
[0017][0018]所述探针选自但不限于如下结构化合物中的任一种：
[0019][0020]所述基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针的制备方法可为：以青蒿素为Fe
2+
靶向部分，在其结构的12位羟基位点引出链接基团，接着通过酰胺反应连接大环配体，最后螯合上具有磁共振成像造影能力的顺磁性金属离子Gd
3+
、Mn
2+
或Eu
2+
或具有正电子断层扫描成像能力的放射性核素
99m
Tc、
111
In、
18
F、
177
Lu、
64
Cu或
68
Ga，构建基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针。
[0021]所述基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针可应用于铁死亡相关疾病的活体成像。
[0022]所述铁死亡相关疾病包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森综合征、亨廷顿病、急性/慢性肾损伤、心肌损伤、风湿性关节炎等。
[0023]所述成像为磁共振成像(MRI)或正电子断层扫描成像(PET)，所述应用为对病灶部位进行可视化分析，提供精确的组织结构信息。
[0024]本专利技术的有益效果是：
[0025](1)本专利技术报道的基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针具有良好的化学稳定性、
生物安全性和生物分布性质，制备方法简单易行，可用于铁死亡相关疾病的PET/MRI活体成像。
[0026](2)本专利技术报道的基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针对病灶部位造影效果较好。在心肌损伤小鼠模型中，优选探针能够选择性富集在心肌损伤区域，对病灶部位进行可视化分析，并提供精确的组织结构信息。
附图说明
[0027]图1为本专利技术制备例1ART<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针，其特征在于其化学通式为ART
‑
X
‑
CO
‑
Linker
‑
R1，分子式(1)为：或分子式(2)为：其中，ART为青蒿素；X为
‑
O
‑
C＝O
‑
或S或
‑
O
‑
CO
‑
N
‑
；R1为NOTA、DOTA、DTPA等大环配体，可标记的顺磁性金属离子为Gd
3+
，Mn
2+
，Eu
2+
，可标记的核素为
99m
Tc、
111
In、
18
F、
177
Lu、
64
Cu或
68
Ga；n和m代表不同代数的骨架分子。2.如权利要求1所述一种基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针，其特征在于所述NOTA、DOTA、DTPA的结构式如下：3.如权利要求1所述一种基于青蒿素的铁池靶向分子影像探针，其特征在于所述Linker的结构为：4.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：周子健，曾繁天，刘刚，郭志德，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：