青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞及其在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞及其在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。本发明专利技术经过大量实验证明青蒿素可以抑制髓系来源的抑制性细胞的聚集，促进髓系来源的抑制性细胞的凋亡，靶向抑制髓系来源的抑制性细胞，解除髓系来源的抑制性细胞对效应T细胞的免疫抑制作用，逆转肿瘤微环境免疫抑制状态。青蒿素作为靶向髓系来源的抑制性细胞药物使用，具有广谱有效、毒副作用小、不宜耐药和成本经济等优势。青蒿素在肿瘤免疫治疗药物领域具有重要的应用前景，可以用于治疗肿瘤的联合免疫疗法，青蒿素和抗PD

【技术实现步骤摘要】
青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞及其在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞及其在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤微环境中髓系来源的抑制性细胞(myeloid
‑
derived suppressor cells，MDSCs)是一群异质性细胞，来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞，是树突状细胞、巨噬细胞和粒细胞的前体。在荷瘤小鼠的血液、脾脏和肿瘤组织及肿瘤患者的外周血和肿瘤组织存在大量MDSCs的扩增。小鼠MDSCs被定义为共表达Gr
‑
1和CD11b的细胞。根据Gr
‑
1的抗原表位Ly6G和Ly6C两种分子表达的不同，小鼠MDSCs可分为粒细胞样MDSCs(G
‑
MDSCs，CD11b
+
Ly6G
+
Ly6C
low
)和单核细胞样MDSCs(M
‑
MDSCs，CD11b
+ Ly6G
‑
Ly6C
high
)两种亚型。前者在形态学上与多形核粒细胞相似，后者则具有单核细胞的形态。人的MDSCs还没有统一的表面标记可用于鉴定，目前的研究表明也存在不同表型的人类MDSCs亚型，其中包括CD14
+
CD11b
+
HLA
‑
DR
low
单核细胞样MDSCs和CD15/>+
粒细胞样MDSCs。M
‑
MDSCs主要通过高表达精氨酸酶活性以抗原非特异性的方式抑制T细胞功能，而G
‑
MDSCs则利用活性氧簇ROS作为免疫介质以抗原特异性地方式抑制T细胞反应。
[0003]基于MDSCs在肿瘤生长中发挥的作用，人们正在积极探索不同的治疗放法，目前治疗策略主要分为三种：第一类治疗策略是诱导MDSCs分化，如舒尼替尼和全反式维甲酸(ATRA)或维生素D3它们可以将MDSCs分化为例如树突状细胞(DC)和刺激性单核细胞等更成熟的细胞，显示出抗肿瘤疗效,多西他赛(docetaxel，DTX)是紫杉醇的类似物，主要通过抑制MDSCs的STAT3磷酸化和促使MDSCs向M1分化来减弱MDSC的抑制作用；第二类治疗策略是减少MDSCs聚集，临床前以及临床实验表明低剂量吉西他滨和5
‑
氟尿嘧啶均可以减少体内MDSCs的含量。吉西他滨(gemcitabine，GEM)是一种嘧啶核苷类似物的抗代谢药，可以抑制核酸还原酶和DNA聚合酶α，阻止DNA的合成。临床上广泛用于胰腺癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的治疗。在多种肿瘤动物模型中，GEM通过降低MDSCs的数量来抵抗肿瘤免疫。同样地，另一种抗代谢药5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
Fu)小剂量应用时也能诱导MDSCs凋亡，而对T细胞、B细胞及NK细胞的数量没有明显影响，机制可能是MDSCs低表达胸苷酸合成酶。因此，GEM对MDSCs的作用主要表现为诱导凋亡。阿霉素(adriamycin，ADM)是蒽环类抗生素，其代谢活性物嵌入DNA碱基中形成复合体，抑制DNA合成和转录。在多种荷瘤小鼠模型中发现ADM具有免疫调节效应，能选择性地清除和灭活MDSCs；趋化因子受体CXCR2拮抗剂已在多个临床前肿瘤模型中得到验证，通过阻断YAP
‑1‑
CXCL5抑制MDSCs积聚，可能成为MDSCs积聚的抑制剂；第三类治疗策略是抑制MDSCs免疫抑制功能，其中环氧化酶2(COX2)抑制剂、ROS抑制剂、5型磷酸二酯酶(PDE
‑
5)抑制剂、硝基阿司匹林以及合成三菇类化合物均可以通过降低Arg
‑
1、iNOS或NOX2等关键蛋白的表达起到抑制MDSCs的作用。阿扎胞苷(5
‑
azacytidine，AZA)是一种去甲基化药物，在小鼠TC
‑
1/A 9和TRAMP
‑
C2肿瘤模型中可观察到，能减少MDSCs聚集和抑制
MDSCs功能。
[0004]目前通过靶向MDSCs改善免疫治疗效果是该领域研究热点，但是已发表的相关研究中这些药物均具有靶点单一、容易产生耐药以及对机体毒副作用大等缺点。CXCR2除表达于MDSCs表面外，仍表达于成熟的中性粒细胞等；化疗药物引起MDSCs凋亡的同时诱导效应性细胞的凋亡；全反式维甲酸促进MDSCs向成熟细胞分化的同时诱导肿瘤相关的巨噬细胞和Treg细胞的产生。因此，上述手段只能部分恢复免疫治疗效果，进一步增强免疫治疗效应则迫切需要开发广谱性、多靶点、不易耐药和安全可靠的MDSCs靶向药物来改善免疫治疗效果，提高临床转化的安全性和有效性。
[0005]青蒿素(Artemisinin,ART)及其衍生物是一类含有过氧基团的倍半萜内酯类药物，现已成为国际社会上普遍认可并投入使用的抗疟疾首选药物，近年来，人们发现青蒿素及其衍生物不仅具有神奇的抗疟疾作用，而且具有抗肿瘤和免疫调节作用。虽然目前的研究已经试图开始尝试利用青蒿素来治疗肿瘤疾病，但目前尚无研究报道青蒿素靶向抑制髓系来源的抑制性细胞的疗法和抗PD
‑
L1抗体组合的联合免疫疗法。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术中的不足，本专利技术旨在提供青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞及其在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。
[0007]本专利技术第一方面提供青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞中的应用。
[0008]进一步地，所述青蒿素抑制髓系来源的抑制性细胞的聚集，促进髓系来源的抑制性细胞的凋亡，抑制其免疫功能。
[0009]进一步地，所述青蒿素能够使MDSCs从M2型促肿瘤表型向M1型抗肿瘤表型极化。
[0010]本专利技术第二方面提供一种靶向抑制髓系来源的抑制性细胞的药剂，其活性成分为青蒿素。
[0011]本专利技术第三方面提供青蒿素在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。
[0012]本专利技术第四方面提供一种肿瘤免疫治疗药物组合物，其活性成分包括青蒿素。
[0013]进一步地，所述的肿瘤免疫治疗药物组合物，其活性成分还包括阻断免疫检查点的药剂。
[0014]优选地，所述阻断免疫检查点的药剂为抗PD
‑
L1抗体。
[0015]本专利技术的有益效果为：
[0016]本专利技术经过大量实验证明青蒿素可以抑制髓系来源的抑制性细胞的聚集，促进髓系来源的抑制性细胞的凋亡，靶向抑制髓系来源的抑制性细胞，解除髓系来源的抑制性细胞对效应T细胞的免疫抑制作用，逆转肿瘤微环境免疫抑制状态。青蒿素作为靶向髓系来源的抑制性细胞药物使用，具有广谱有效、毒副作用小、不宜耐药和成本经济等优势。青蒿素在肿瘤免疫治疗药物领域具有重要的应用前景，可以用于治疗肿瘤的联合免疫疗法，该联合免疫疗法由靶向抑制髓系来源的抑制性细胞的疗法和抗PD
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述青蒿素抑制髓系来源的抑制性细胞的聚集，促进髓系来源的抑制性细胞的凋亡。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述青蒿素使髓系来源的抑制性细胞从M2型促肿瘤表型向M1型抗肿瘤表型极化。4.一种靶向抑制髓系来源的抑制性细胞的药剂，其特征在于，其活性成分为青蒿素...

【专利技术属性】
技术研发人员：万晓春，鄢德洪，张梦琪，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：