联合治疗肺粘液性腺癌的药物制造技术

本发明专利技术提供一种联合治疗肺粘液性腺癌的药物，所述药物包括有效量的Notch通路抑制剂与抗癌药物。实验已经证实了Notch通路抑制(LY

【技术实现步骤摘要】
联合治疗肺粘液性腺癌的药物


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别是涉及联合治疗肺粘液性腺癌的药物。

技术介绍

[0002]肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，五年生存率不足15％(Schiller et al.,2002)。根据其组织学特性,肺癌可分为非小细胞肺癌(占肺癌的85％)和小细胞肺癌(占肺癌的15％)。其中非小细胞肺癌又可分为腺癌(Adenocarcinoma,ADC)、鳞癌和大细胞肺癌(Herbst et al.,2008)。在过去的几十年中，肺癌的诊断和治疗虽然已有了一定的进展(Minna et al.,2002)，但目前绝大多数肺癌患者确诊时已是晚期，手术治疗的可能性极低，放化疗效果也不理想。因此，研究肺癌发生、发展和相关分子机制对于肺癌的诊断和治疗显得尤为迫切和重要。近年来，在人非小细胞肺癌中观察到了组织病理学类型转化现象，如肺腺癌发生胃分化产生浸润性粘液性肺腺癌(Invasive Mucinous Adenocarcinoma,IMA)。转录因子NKX2
‑
1通常在人ADC中表达，但随着肿瘤恶性进展而表达降低(Boland et al.，2018)。先前的研究表明，在Kras驱动的肺癌基因工程小鼠模型中，Nkx2
‑
1的缺失引起肺腺癌发生胃分化(Maeda et al.，2012；Snyder et al.，2013)，同时这些肿瘤表达粘液性腺癌标志物，如Hnf4α(胃肠道分化的主要调节因子)等(Camolotto et al.，2018；Snyder et al.，2013)。染色质免疫沉淀测序分析表明，NKX2
‑
1通过结合MUC5AC(黏蛋白5AC，寡聚粘液/凝胶形成)启动子来转录调节MUC5AC的表达(Maeda et al.，2012)。同时，HNF4α被NKX2
‑
1介导的组织特异性的FOXA1/FOXA2结合抑制(Camolotto et al.，2018；Gao et al.，2008；Minoo et al.，2007；Snyder et al.，2013；Wederell et al.，2008)。在Nkx2
‑
1缺失和Kras
G12D
突变的小鼠模型中，SPDEF和FOXA3促进粘蛋白基因MUC5AC的表达，并重现人类IMA组织病理学(Guo et al.，2017；Park et al.，2007)。IMA通常具有“不可治疗”的KRAS突变，但很少有EGFR突变，对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)响应较差(Boland et al.，2018a；Finberg et al.，2007)。尽管最近的研究已经建立了几种粘液性肿瘤的小鼠模型(Fisher et al.，2001；Guo et al.，2017；Lee et al.，2013；Maeda et al.，2012；Schuster et al.，2014；Serresi et al.，2016；Skoulidis et al.，2015)，但IMA的发病机制和潜在的治疗方法仍有待进一步研究。
[0003]人LKB1(Liver kinase B1)基因或称STKl1(Serine
‑
Threonine Kinase 11)，是丝氨酸苏氨酸激酶家族的成员，并且是家族性黑斑息肉综合症的致病基因，定位于人染色体19p 13.3的位置(Hemminki A et al.,1998)。该基因含10个外显子，编码蛋白LKB1由433个氨基酸组成，分子量约50KD，包括激酶区域(44～309)，N端调节域和C端调节域。N端调节域含一个核定位序列,使LKB1定位于细胞核中(David B.Shackelford1 et al.,2009)。LKB1在人体多种组织中广泛表达。Norman Sharpless et al.招募了144名NSCLC病人进行了人体组织的分析，在34％的人肺腺癌，19％的鳞癌以及10％的大细胞癌病人都发现了LKB1基因的缺失(Yan Liu et al.,2013)。在肿瘤抑制基因Lkb1变异的小鼠模型中，肿瘤潜伏期短，组织学类型广，转移较频繁(Ji H et al.,2007)。KRAS激活LKB1缺失的肺腺癌具有较高
的肿瘤可塑性，对药物响应较差。在实验室已有的工作中，研究人员从Lkb1缺失的小鼠肺癌病理类型的分析着手，建立了Kras
LSL
‑
G12D/+
；Lkb1
flox/flox
(KL)模型中肺癌不同亚型发生发展的时空图谱。同时结合肺腺癌的起源细胞即II型肺泡上皮细胞进行谱系追踪小鼠实验和病理分析，并利用Lkb1缺失的肿瘤在裸鼠皮下连续移植进行病理分析，从多个层面为肺腺癌向肺鳞癌的转分化提供了强有力的体内证据(Han,X.et al.,2014)。该项研究不仅为长期以来关于肺癌不同亚型之间是否存在转变的问题提供了解答，而且为肺癌表型的可塑性研究，尤其是肺腺鳞癌的转分化研究提供了一个重要的研究体系。
[0004]NANOG是维持胚胎干细胞多向分化潜能的重要因子。NANOG主要表达于胚泡的内细胞团(Fatima Cavaleri et al.,2003)。在早期胚胎、胚胎生殖细胞、未分化的胚胎干细胞(Embryonic stem cell,ESCs)中高表达，在ESCs细胞分化过程中其表达下调。并且，在人ESCs细胞中，高水平的NANOG能够使其在无饲养层的条件下生长良好，有助于上胚层的维持(Yasuda SY et al.,2006)。这些结果表明，NANOG表达与细胞的分裂、分化情况以及细胞的干细胞特性密切相关。Yu等利用逆转录病毒将NANOG基因转染人成纤维细胞，发现转染了NANOG基因的人成纤维细胞发生逆转而成为多能细胞，并据此认为NANOG在体细胞基因组程序重排方面起着重要作用(Yu J et al.,2007)。可见，NANOG作为维持ES细胞自我更新和多能性的关键因子，不仅能够促进ESCs细胞的自我更新，保持ESCs细胞的未分化特性，而且能够使终端分化细胞重新进入细胞周期而进行增殖活动。NANOG在多种上皮来源的肿瘤细胞、体外培养的肿瘤细胞、异体移植物等都有不同程度的表达，其在肿瘤的表达高于正常组织。Siu等发现NANOG在绒毛膜癌细胞中的表达水平显著高于正常胎盘，并且干扰NANOG的表达可导致绒毛膜癌细胞系JEG
‑
3凋亡增强(Siu MK et al.,2008)。在乳腺癌、胶质瘤、膀胱癌、肺癌及人肉瘤细胞系等体细胞肿瘤中同样发现有NANOG的表达，而且肿瘤分化级别越高，其表达越强。这些研究结果充分表明，NANOG基因的表达与肿瘤分化状态密切相关，在促进肿瘤细胞的发生发展以及抗凋亡方面具有重要作用，可作为细胞全能性和肿瘤诊断的标志物。

技术实现思路

[0005]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种联合治疗肺粘液性腺癌药物，用于解决现有技术中治疗肺粘液性腺癌药物耐药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Notch通路抑制剂与苯乙双胍联合在制备肺粘液性腺癌治疗药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述Notch通路抑制剂为Notch蛋白胞内结构域水解抑制剂。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述Notch蛋白胞内结构域水解抑制剂为γ
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分泌酶抑制剂。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述γ
‑
分泌酶抑制剂为(aS)
‑
N
‑
[(1S)
‑2‑
[[(7S)
‑
6,7
‑
二氢
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5H
‑
二苯并[b,d]氮杂卓
‑7‑
基]氨基]
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代乙基]
‑
3,5
‑
二氟
‑
alpha
‑
羟基苯乙酰胺。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肺粘液性腺癌治疗药物具有至少以下作用之一：a抑制肿瘤细胞增殖,b诱导肿瘤细胞凋亡。6.一种联合治疗肺...

【专利技术属性】
技术研发人员：季红斌，童欣媛，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：