CTL诱导剂组合物制造技术

本发明专利技术提供了CTL诱导剂组合物，所述组合物包含选自序列表中如SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:27所示的肽中的至少一种肽，并且可用于在两个以上选自以下的患者群中治疗或预防癌症或丙型肝炎病毒相关疾病：HLA

【技术实现步骤摘要】
CTL诱导剂组合物
[0001]本申请的原案申请日为2008年9月12日、原案申请号为200880108352.1(国际申请号为PCT/JP2008/066589)、专利技术名称为“CTL诱导剂组合物”，本申请是针对上述原案申请的分案申请号为201810386249.9的专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及CTL诱导剂组合物，所述组合物包含用于在多个具有不同HLA型的患者群中治疗或预防癌症或丙型肝炎病毒相关疾病的肽。

技术介绍

[0003]恶性肿瘤是日本人死亡的主要原因，一年造成大约31万人死亡。全球每年约600万人死于癌症。癌症治疗采用外科切除术、抗癌药物、放射疗法等。然而，这些治疗方案涉及复发、QOL问题等问题，此外，在无法给予这些治疗的晚期癌症的情况下，缺乏治疗选择。对作为第四种治疗方案的癌症免疫疗法(疫苗疗法)的热切企盼由来已久。全球对肽疫苗的临床研究始于1990年，当时已可鉴定出人类癌抗原肽。然而，根据单独或在联合疗法中给予肽的临床研究统计结果，在超过1,000例的病例中有效率为2.7% (Nature Immunology, 2004)，原因是要将肽配制成药物制剂十分困难。
[0004]另一方面，本专利技术的专利技术人进行了特制的肽疫苗疗法，并且证实了肽疫苗的安全有效性，在所述疗法中预先检查了患者的HLA型和特异性免疫应答以选择待给予的肽疫苗。准确地讲，观察到通过仅给予特制的肽疫苗对于脑肿瘤和宫颈癌的临床效果(非专利文献1
‑
3)。此外，以允许将其配制成药物制剂的水平与抗癌药物合用，在前列腺癌和胰腺癌中产生了良好的临床效果，并且安全性也达到了(非专利文献4和5)。
[0005]通过特异性T细胞这种被视为癌症肽疫苗疗法中的主要效应物进行的细胞免疫，是人白细胞抗原(HLA)限制性的，在此基础上，全世界的研究人员，包括本专利技术的专利技术人，都开发出了仅给予具有特异性HLA类型(HLA
‑
A2和HLA
‑
A24)的患者的疫苗。然而，具有这两种HLA类型的患者百分比大约为40
‑
75%，因此其余的25
‑
60%具有较不常见HLA类型的患者无法受益于肽疫苗的作用。因此，需要对开发可在全世界用于癌症患者的肽疫苗进行研究。
[0006]已经鉴定出结合HLA
‑
A24、HLA
‑
A2、HLA
‑
A26和HLA
‑
A3超型(supertype) (HLA
‑
A3、HLA
‑
A11、HLA
‑
A31、HLA
‑
A33和HLA
‑
A68.1)中的任一种并且能够诱导相应HLA的HLA限制性CTL的肽。据报告，这些肽可用作针对癌症的肽疫苗(专利文献1
‑
13和非专利文献1
‑
17)。
[0007]在由本专利技术的专利技术人根据这些结果进行的癌症疫苗临床试验中，使用特制的肽，预先检查患者的HLA类型，根据患者的HLA类型，从候选肽中选出最大4种肽，并给予患者。因此，如果患者的HLA类型为HLA
‑
A2
‑
A24，则分别从HLA
‑
A2和HLA
‑
A24的一组8种肽(合计16种肽)中选出肽。然而，在其中患者的HLA
‑
A24是纯合的情况下，则应在A24的8种肽中选出肽。要引入可以作为癌症疫苗的其它类型的肽十分困难。因此，通过测定肽是否可以诱导跨不同族群的HLA限制性CTL，对于具有特定HLA类型的患者便可扩大肽的选择。
[0008]一方面，尚未充分了解丙型肝炎病毒(HCV)感染后肝细胞疾病的病理机制，但是多
项证据表明，病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可以对HCV感染后的肝脏疾病起关键作用(非专利文献6)。还有研究指出，在病毒感染期间，CTL可有效限制病毒的扩散并消除病毒(非专利文献7)。因此，对于防治HCV感染相关疾病，用疫苗诱导CTL可能是有前景的策略。因此，从低成本且易于保存方面考虑，需要开发用来诱导CTL的肽疫苗。
[0009]本专利技术的专利技术人之前曾观察到C35
‑
44肽可在HLA
‑
A24或HLA
‑
A3超型阳性的患者中诱导CTL，该肽是一种衍生自HCV核心蛋白序列的肽，其序列为YLLPRRGPRL (SEQ ID NO: 25) (专利文献14)。在此观察前，已有研究报导了这一C35
‑
44肽是能够强力诱导用于消除HLA
‑
A2阳性个体外周血中的病毒的CTL (非专利文献8和专利文献15)。
[0010]本专利技术所引述的文献如下。下述文献通过引用结合到本专利申请中。
[0011]专利文献1：国际公布号WO 2005/071075专利文献2：国际公布号WO 01/011044专利文献3：日本未审查的专利公布(特开)号：2003
‑
270专利文献4：国际公布号WO 2003/050140专利文献5：日本未审查的专利公布(特开)号Hei 11
‑
318455 (1999)专利文献6：国际公布号WO 00/12701专利文献7：国际公布号WO 02/010369专利文献8：国际公布号WO 99/67288专利文献9：日本专利申请号2007
‑
2127179专利文献10：日本未审查的专利公布(特开)号：2004
‑
216专利文献11：国际公布号WO 2007/000935专利文献12：国际公布号WO 2005/075646专利文献13：国际公布号WO 2008/007711专利文献14：国际公布号WO 2007/083807专利文献15：国际公布号WO 2007/049394非专利文献1：Yajima N等, Clin Cancer Res. 2005年8月15日; 11(16):5900
‑
11非专利文献2：Mochizuki K等, Int J Oncol. 2004年7月; 25(1):121
‑
31非专利文献3：Tsuda N等, J Immunother. 2004年1
‑
2月; 27(1):60
‑
72非专利文献4：Inoue Y等, J Urol. 2001年10月; 166(4):1508
‑
13. Erratum in：J Urol. 2002年5月; 167(5):2146非专利文献5：Yanagimoto H等, Cancer Sci. 2007年4月; 98(4)：605
‑
11. Epub 2007年2月19日非专利文献6：Chang KM等, Springer Semin Immunopathol. 1997; 19:57
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种或多种肽在制备用于在HLA
‑
A3超型阳性患者群中治疗或预防癌症的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导剂组合物中的用途，其中所述一种或多种肽选自Lck
‑
246 (SEQ ID NO: 10)、ppMAPkkk
‑
432 (SEQ ID NO: 11)、UBE
‑
43 (SEQ ID NO: 13)、CypB
‑
129 (SEQ ID NO: 15)、和Lck
‑
422 (SEQ ID NO: 16)。2.一种或多种肽在制备用于在HLA
‑
A24阳性患者群中治疗或预防癌症的CTL诱导剂组合物中的用途，其中所述一种或多种肽选自UBE
‑
43 (SEQ ID NO: 13)、和CypB
‑
129 (SEQ ID NO: 15)。3.一种或多种肽在制备用于在HLA
‑
A26阳性患者群中治疗或预防癌症的CTL诱导剂组合物中的用途，其中所述一种或多种肽选自ppMAPkkk
‑
432 (SEQ ID NO: 11)。4.一种或多种肽在制备用于在HLA
‑
A3超型阳性患者群中治疗或预防癌症的CTL诱导剂组合物中的用途，其中所述一种或多种肽选自EGFR
‑
800 (SEQ ID NO: 1)、Lck
‑
208 (SEQ ID NO: 2)、SART2
‑
93 (SEQ ID NO: 7)、和SART3
‑
109 (SEQ ID NO: 8)。5.一种或多种肽在制备用于在HLA
‑
A2阳性患者群中治疗或预防癌症的C...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊东恭悟，七条茂树，山田亮，
申请(专利权)人：亮径生物疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：