一种索非布韦中间体杂质的去除方法技术

本申请公开了索非布韦中间体杂质的去除方法，包括如下步骤：1)将粗品(2R,3R,4R)

【技术实现步骤摘要】
一种索非布韦中间体杂质的去除方法


[0001]本专利技术属于生物制药领域，具体涉及一种索非布韦中间体杂质的去除方法。

技术介绍

[0002]索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。如下式所示化合物1，(2R,3R,4R)
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氟
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甲基
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苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯是制备索非布韦的一个关键中间体，在氟原子的引入过程，由于体系中存在微量的Cl，OH等，会形成α、β位被Cl或者OH取代的杂质，还有少量的β取代F异构体，正常反应情况α取代的Cl杂质(下式所示化合物2)需要控制在0.5％以下，通过精制一般能精制到0.3％以下。但由于控制原因以及放大等原因，α取代的Cl杂质可能会更大，有时能达到2％左右，由于杂质性质与产品相似，精制效果比较有限。
[0003]
技术实现思路

[0004]本申请的主要目的是提供一种索非布韦中间体杂质去除方法。
[0005]技术方案如下：
[0006]一种索非布韦中间体杂质去除方法，其包括以下步骤：
[0007]1)将粗品(2R,3R,4R)
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>氟
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甲基
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苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯溶于异丙醇中，加入催化剂5％钯碳，氮气置换后通入氢气反应；
[0008]2)反应完成后过滤，滤液浓缩后重结晶，过滤，固体用正己烷打浆，过滤，滤饼烘干的精制的(2R,3R,4R)
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氟
‑2‑
甲基
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苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯。
[0009]进一步的，所述粗品(2R,3R,4R)
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氟
‑2‑
甲基
‑3‑
苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯中含有1.0
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3.0％的杂质化合物2。
[0010]进一步的，步骤1)中加入氢气后压力为0.2MPa。
[0011]进一步的，步骤1)中粗品(2R,3R,4R)
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氟
‑2‑
甲基
‑3‑
苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯与异丙醇的重量体积比为1w:10v。
[0012]进一步的，步骤2)中打浆时间为2小时。
[0013]本专利技术提供了一种有效的方法去除化合物2杂质，我们通过加氢选择性的将化合物2还原成化合物3，化合物3由于跟产品(2R,3R,4R)
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氟
‑2‑
甲基
‑3‑
苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯性质差别较大，可以通过异丙醇等精制体系除去。从而达到了去除杂质化合物2的目的。反应式如下式：
[0014][0015]通过本专利技术去除化合物1中的化合物2杂质操作简单，设备要求常规，杂质去除效果好，化合物2杂质几乎全部去除，产品纯度达98.5％以上，适合工业化生产。
具体实施方式
[0016]为了使本
的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
[0017]实施例1
[0018]于反应瓶加入50g化合物1粗品，其中化合物2含量为1.7％，加入500ml异丙醇，加入0.1g 5％Pd/C，氮气置换后，0.2MPa以下氢气压力反应，反应完成后过滤，滤液浓缩部分溶剂后重结晶，过滤固体用100ml正己烷打浆2小时，过滤，滤饼烘干得40.4g(2R,3R,4R)
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氟
‑2‑
甲基
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苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯，收率80.8％，纯度98.9％。
[0019]实施例2
[0020]于反应瓶加入50g化合物1粗品，其中化合物2含量为2.1％，加入500ml异丙醇，加入0.1g 5％Pd/C，氮气置换后，0.2MPa以下氢气压力反应，反应完成后过滤，滤液浓缩部分溶剂后重结晶，过滤固体用100ml正己烷打浆2小时，过滤，滤饼烘干得39.2g(2R,3R,4R)
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氟
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甲基
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苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯，收率78.4％，纯度98.7％。
[0021]对比实施例1
[0022]于反应瓶加入50g化合物粗品，其中化合物2含量为2.1％，2加入500ml异丙醇，升温至80℃左右回流至溶清，确认溶清后，切换成常压蒸馏，浓缩出约150mlml异丙醇，直至体系有一点浑浊，再保持每小时15℃的速度降温至10
‑
20℃，于10
‑
20℃搅拌结晶2小时，过滤，滤饼转移至反应瓶，加入100ml正己烷打浆2小时，过滤，滤饼烘干得40.5g(2R,3R,4R)
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氟
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甲基
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苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯，收率81.0％，纯度97.5％,化合物2含量为1.5％。
[0023]对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本专利技术。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本专利技术的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本专利技术
将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种索非布韦中间体杂质的去除方法，其特征在于，其包括以下步骤：1)将粗品(2R,3R,4R)
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氟
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甲基
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苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯溶于异丙醇中，加入催化剂5％钯碳，氮气置换后通入氢气反应；2)反应完成后过滤，滤液浓缩后重结晶，过滤，固体用正己烷打浆，过滤，滤饼烘干的精制的(2R,3R,4R)
‑2‑
氟
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甲基
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苯甲酰氧基
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(苯甲酰氧基)甲基
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丁内酯。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粗品(2R,3R,4R)
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【专利技术属性】
技术研发人员：余购粮，
申请(专利权)人：余购粮，
类型：发明
国别省市：