黄烷类似物化合物及其在治疗慢性和急性疼痛中的用途制造技术

本公开涉及(式I、II、III和IV的)黄烷类似物化合物及它们作为药剂治疗、预防或减轻急性和慢性疼痛的用途。本文所公开的作用方式使得黄烷和黄烷类似物化合物通过减少K

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】黄烷类似物化合物及其在治疗慢性和急性疼痛中的用途


[0001]本公开涉及黄烷类似物化合物及它们作为镇痛剂用于治疗、预防或减轻慢性和急性疼痛的用途。

技术介绍

[0002]急性疼痛通常会突然出现，而且原因是特定的。它的痛感很尖锐。急性疼痛的持续时间通常不会超过3
‑
6个月。当疼痛的深层原因不存在时，急性疼痛就会消失。然后人们可以像往常一样继续生活。急性疼痛的示例性原因包含手术、骨折、牙齿整治、烧伤和割伤、待产和分娩。
[0003]慢性疼痛被定义为持续超过3个月或超过自然恢复时间的疼痛。即使没有生理刺激，疼痛信号也会在神经系统中持续数周、数月或数年。它出现在许多医学病症中，包含例如糖尿病、关节炎、偏头痛、纤维肌痛、癌症、背痛、带状疱疹、坐骨神经痛、三叉神经痛和先前的创伤或损伤。慢性疼痛会致残，严重影响人们的生活质量，并对社会造成巨大的负面影响。它影响着全球21％的人口(15亿人)，并造成巨大的相关经济代价。仅在美利坚合众国(美国)，2010年估计有5600
‑
6350亿美元用于工资损失和低生产率以及医疗保健费用。随着老龄化人口的增加，对全面和更好的疼痛管理疗法的需求越来越迫切。
[0004]尽管针对轻度疼痛存在有效且安全的镇痛剂，但针对中度和重度慢性疼痛的治疗在大多数情况下是无效的，并且会造成限制性和有害的副作用。因此，对于大多数类型的慢性疼痛患者来说，主要问题是缺乏真正充分的，至少不会造成影响很大的限制性副作用的药物治疗。例如，对于中度至重度疼痛水平的情况，阿片类药物衍生物确实可以减轻疼痛，但同时也会造成影响很大的有害影响，例如习惯化、成瘾以及丧失动力或动机。阿片类药物的使用在几个国家成为流行病问题，成瘾情况不断加剧，给社会带来沉重负担。例如，在美国，与阿片类药物使用有关的死亡人数远高于非法药物造成的死亡人数。其他种类的药物用于治疗，包含抗抑郁药、抗癫痫药和非甾体抗炎药(NSAID)，但这些药物要么效用不高，要么也会引起相关的副作用。
[0005]其他方式，诸如更接近本专利技术药理学背景的中度至重度疼痛的最新治疗，包含离子通道调节剂。离子通道是存在于神经元膜中的关键蛋白质，可形成电信号传导，从而使疼痛在神经中的传导。位于周围神经系统中参与疼痛感知(伤害感受)的神经元包含细胞体位于脊髓外部的神经节(背根神经节
‑
DRG)(或头部的三叉神经节
‑
TG)中的神经元。这种伤害感受纤维是第一个参与使得大脑感知疼痛的生理通路的周围神经传感器。
[0006]就目前可用的涉及离子通道调节治疗疼痛的疗法而言，市场上只有两种药物。
[0007]尽管如此，由于被调节离子通道的类型，它们仅部分有效或仍会引起相关的副作用。这些药物是：
[0008]‑
局部辣椒素(capsaicin)，一种瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(TRPV1)通道激动剂；
[0009]‑
鞘内注射齐考诺肽(ziconotide)一种N型电压门控钙通道阻滞剂，取
自海螺；在这种情况下，不是通过外围神经起作用，而是中枢神经起作用。
[0010]目前处于临床开发阶段的新产品(几家生物技术和制药公司正在研发中，但尚未获准商业化)包含经过某些修饰(降低成瘾性)的新阿片类药物和处理离子通道的其他离子通道调节剂，这些离子通道已知与疼痛有关，但比TRPV1和N型电压门控钙通道(例如，诸如其他TRP、电压门控钠通道Na
v
1.7和Na
v
1.8的离子通道)更充分。
[0011]就目前从现有技术所知，当前只有两种作用于K
+
通道的药剂处于治疗疼痛的非临床试验或临床试验中。
[0012]a)抗惊厥药瑞替加滨(retigabine)(II期)减弱持续性和神经性疼痛大鼠模型中的伤害感受行为。瑞替加滨主要用作K
+
通道开放剂——即通过激活大脑中的某个电压门控钾(Kv7/M)通道家族。
[0013]b)其他通道调节剂BL
‑
7050(临床前阶段)，基于双氯芬酸(NSAID)的分子结构，可结合并稳定身体的钾通道，控制其过度兴奋(通过保持其打开)并通过保持所述通道打开以使K
+
流出来防止疼痛的发生。
[0014]然而，尽管进行了大量的药物研究，但这种离子通道仍在寻求临床批准更好的和特定阻滞剂/增强剂，造成患者除了严重副作用的药物之外别无选择。

技术实现思路

[0015]在一个方面，本公开涉及黄烷类似物化合物及它们作为镇痛剂用于治疗、预防或减轻慢性和急性疼痛的用途。
[0016]不希望受理论束缚，在一些方面，本专利技术与目前解决方案的区别不仅在于其化学性质，而且在于其作用方式。通过“关闭”或通过使用生物活性分子降低伤害感受纤维的活动，预计大脑对疼痛的感知会被阻滞或减弱，但可能不会影响大脑功能，因为这些分子可能在中枢神经系统之前作用于“疼痛信号传导通路的外围部分”。
[0017]本文所述的任何方面或实施例可以与本文所公开的任何其他方面或实施例组合。尽管本专利技术已经结合其详述进行了描述，但是以上描述旨在对本专利技术的范围进行说明而不是对其进行限制，本专利技术的范围由所附权利要求书的范围界定。其他方面、优点和修改在下列实施例/权利要求书的范围内。
[0018]实施例1.式I、II、III和IV的化合物、其药学上可接受的盐或前药，
[0019][0020]其中
[0021]代表碳
‑
碳单键或碳
‑
碳双键；
[0022]X选自O、S、NH、CH2；
[0023]Y选自CH、CH2；
[0024]Z选自C、N；
[0025]G选自O、S；
[0026]T选自OH、SH、NH2、卤素；
[0027]R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或
‑
CH2‑
R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、
‑
R4‑
R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ
‑
内酯；
[0028]Q选自C、CH；
[0029]D选自C、CH、CH2；
[0030]A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6‑
R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ
‑
内酯；
[0031]J选自H、OH、SH、NH2、卤素；
[0032]其中所述化合物不是黄烷、二氢黄烷，也不是它们各自的异构体、对映异构体和立体异构体。
[0033]实施例2.根据实施例1所述的式IV的化合物，其中
[0034]X是O；
[0035]Y是CH；
[0036]Z是C；
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I、II、III和IV的化合物，其药学上可接受的盐或前药，其中代表碳
‑
碳单键或碳
‑
碳双键；X选自O、S、NH、CH2；Y选自CH、CH2；Z选自C、N；G选自O、S；T选自OH、SH、NH2、卤素；R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或
‑
CH2‑
R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、
‑
R4‑
R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ
‑
内酯；Q选自C、CH；D选自C、CH、CH2；A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6‑
R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ
‑
内酯；J选自H、OH、SH、NH2、卤素；其中所述化合物不是黄烷、二氢黄烷，也不是它们各自的异构体、对映异构体和立体异构体。2.根据权利要求1所述的式IV的化合物，其中X是O；Y是CH；
Z是C；R1是H；R2是H；并且J是OH。3.根据权利要求1所述的式IV的化合物，其中X是O；Y是CH；Z是C；R1是烷基；R2是
‑
CH2‑
R3；其中R3是
‑
R4‑
R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基，J是OH。4.根据权利要求1所述的式II的化合物，其中X是O；Y是CH2；G是O；R1是H；J是H；Q是C；D是C；E是H；A是
‑
R6‑
R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。5.根据权利要求1所述的式II的化合物，其中X是O；Y是CH2；G是O；R1是H；J是H；Q是C；D是C；E是
‑
R6‑
R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；A是H。6.根据权利要求1所述的式I、II、III和IV的化合物，其中R7不是呋喃
‑3‑
基。7.式I、II、III和IV的化合物、其药学上可接受的盐或前药，
其中代表碳
‑
碳单键或碳
‑
碳双键；X选自O、S、NH、CH2；Y选自CH、CH2；Z选自C、N；G选自O、S；T选自OH、SH、NH2、卤素；R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基或
‑
CH2‑
R3；其中R3选自芳基、环烷基、杂芳基、
‑
R4‑
R5；其中R4选自烷基、烯基；其中R5选自芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ
‑
内酯；Q选自C、CH；D选自C、CH、CH2；A和E中的一个是H，并且另一个选自H、OH、SH、芳基、烷基、烯基、R6‑
R7，其中R6选自烷基、烯基，并且R7选自烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的γ
‑
内酯；J选自H、OH、SH、NH2、卤素；用作药物成分。8.根据权利要求7所述的用作药物成分的式I的化合物，其中X是O；Y是CH；Z是C；R1是烷基；
R2是
‑
CH2‑
R3；其中R3是
‑
R4‑
R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基；Q是C；D是C；A是
‑
R6‑
R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基；E是H；并且J是H。9.根据权利要求7所述的用作药物成分的式IV的化合物，其中X是O；Y是CH；Z是C；R1是H；R2是H；并且J是OH。10.根据权利要求7所述的用作药物成分的式IV的化合物，其中X是O；Y是CH；Z是C；R1是烷基；R2是
‑
CH2
‑
R3；其中R3是
‑
R4‑
R5；其中R4是烷基并且R5是杂芳基，J是OH。11.根据权利要求7所述的用作药物成分的式II的化合物，其中X是O；Y是CH2；G是O；R1是H；J是H；Q是C；D是C；E是H；A是
‑
R6‑
R7；其中R6是烷基并且R7是杂芳基。12.根据权利要求7所述的用作药物成分的式II的化合物，其中X是O；Y是CH2；G是O；R1是H；J是H；Q是C；D是C；E是
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：海洋生物技术与海洋资源有限公司，
类型：发明
国别省市：